从专利的角度看中国抗体药物研发的短板

抗体药物是近年来备受关注的一类生物技术药物，具有巨大的经济价值和社会价值，在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病以及感染性疾病的诊治方面都取得了不错的效果。2012年全球销售额前10名的药物中，抗体药物占据半壁江山，且市场销售额增长势头不减。世界各国纷纷投入巨资开发这座“金矿”，全球医药巨头，例如罗氏、雅培、辉瑞等更是不惜重金开发抗体药物。目前，国外大公司在抗体药物市场上占据垄断性地位，拥有绝对的技术优势，并且通过精心的专利布局，形成专利壁垒、限制竞争对手，为新企业进入行业制造障碍。

相比较而言，我国在抗体药物领域的创新能力相对薄弱，自主研发的品种少，真正能通过临床试验并应用在临床的抗体药物同欧美等发达国家和地区相比仍存在较大差距。由于消费潜力巨大，中国市场是制药企业重点争夺的市场之一。在本文中，笔者对抗体药物领域中国专利申请情况进行统计，并作简要分析。所统计专利申请的公开日截至2013年4月10日，相关专利信息均来自国家知识产权局中国专利文献检索系统。

国外专利申请数量占优

1985年至2013年，抗体药物领域的中国专利申请共有9202件，其中国内申请人共提交了3593件专利申请，占中国专利申请总量的39.05%；国外来华专利申请5609件，占中国专利申请总量的60.95%。国内专利申请获得授权的为1195件，其中989件处于有效状态；国外来华专利申请获得授权的为1360件，其中1078件处于有效状态。

1993年至2012年，抗体药物领域的中国专利申请总量呈上升趋势，国内专利申请和国外来华专利申请的申请量逐年递增。国内专利申请在1998年以前的年申请量均小于50件，1999年达到104件，之后保持稳步增长态势，2010年的专利申请量高达412件。而国外来华专利申请在1995年已经突破了100件。在专利授权量方面，2007年以前的中国专利授权量整体上逐年上升，且国外来华专利申请的历年授权量均高于国内专利申请的授权量。从上文不难看出，我国在抗体药物领域的研究起步较晚，整体水平与发达国家存在较大差距；国内申请人在专利申请方面经验不足，专利申请文件撰写质量较低，甚至在提交专利申请之前已经将相关内容公开发表，导致某些有授权前景的专利申请被驳回，这都是造成国内专利申请授权量偏低的原因。

我国专利法规定发明专利保护期限为20年，因此1993年后提交的专利申请仍处在保护期内。1993年以来，在抗体药物领域，国外来华专利申请和国内专利申请的有效率呈现逐渐上升的趋势，国外来华专利申请的有效率整体上高于国内申请。

从抗体药物领域的国内申请人和国外来华申请人的排名可以看出，在国内申请人中，中国科学院、复旦大学、军事医学科学院、浙江大学、中国医学科学院排名前五，排名前十位的国内申请人中仅中信国健一家企业，排名第八，其余均为高校或科研机构。与国内申请人截然不同的是，排名前十的国外申请人均为专利实施与生产实践的经营主体——企业，如基因泰克、霍夫曼—拉罗切、诺华、先灵葆雅、惠氏等，它们均为著名的生物科技和制药公司，其研发、应用以及市场化能力均在国际市场上名列前茅。

通过上述分析可以看出，国内申请人的主力为高校和科研机构，反映出我国在该领域科研成果的市场化程度亟待提高。另外，国外企业的创新能力、专利保护能力以及对生物医药技术专利的产业化、市场化能力明显强于国内企业，比如罗氏在我国进行了周密的专利布局，其对中国市场的重视程度很高，我国抗体药物企业应当予以关注。

主要领域专利布局严密

由于各种疾病发病率、发病机理均存在差异，相应的抗体药物的研发情况也有不同，在专利方面则表现为申请数量的不同。通过对近年来抗体药物专利申请在不同疾病类型中的分布情况进行分析，能够发现各申请人对于抗体药物的研发热点，甚至预测未来的研发方向，从而为相关企业以及科研机构有针对性地制定研发策略提供参考。

由于同一件抗体药物专利申请可能涉及多种适应症，因此各适应症分支的专利申请量之和大于抗体药物申请的总量。通过专利检索可知，抗肿瘤的抗体药物申请量最高，为4308件；抗感染以及治疗免疫或过敏性疾病的抗体药物专利申请分别以3427件和3206件居于第二、三位；位列第四位的是治疗血液或细胞外液疾病的抗体药物的专利申请，为2618件；位列第五位的是治疗神经系统疾病的抗体药物，其专利申请量较少，为473件。这反映出抗体药物的研究重点与传统化学药物部分重叠，均集中于发病率逐年提高的病症，所述病症具有分子生物学研究深入、靶点明确、靶点可选择性多的特点。

对抗体药物领域主要申请人的专利申请的适应症进行统计分析，发现国内申请针对的适应症种类繁多，但每种适应症的专利申请数量较少。出现这种情况的原因可能是由于国内主要申请人以高校和科研机构为主，其研发团队资金少、规模小，且各自为政，研发方向难以统一；我国企业尚未形成规模，市场导向不明确。反观国外来华申请人则是以企业为主，其具有清晰的研发方向及专利布局，因此，国外企业抗体药物的专利申请所涉及的适应症种类比较集中。

国外来华主要申请人针对不同适应症的专利申请分布与抗体药物领域中国专利申请的总体分布基本一致，上述5种适应症同样是国外来华主要申请人的主要研究方向，其中抗肿瘤药物的专利申请所占比例相对较高，血液或细胞外液疾病、神经系统疾病则相对较低。不同之处在于，国外来华主要申请人主要侧重于针对神经系统疾病的申请，而针对血液或细胞外液疾病的申请量则明显偏低。总之，国外来华主要申请人一般都会针对各种主要适应症进行比较全面的专利布局，其基于自身市场定位和研发能力的不同而对各种适应症的研发投入有所侧重，这些都值得国内申请人借鉴和学习。

抗体药物广阔的市场前景、临床应用的特异性和有效性，以及我国在新药创制重大专项及其他方面给予的政策倾斜和扶持，使得国内多家科研院所和制药公司纷纷加入抗体药物研发的行列。经过20多年的探索，我国在新型结构抗体的开发、抗体药物的规模化制备技术和抗体药物创新等方面均取得了重大突破，某些抗体药物产品拥有自主知识产权，然而，我国在原始创新方面相对薄弱，自主研发的品种少，真正能通过临床检验并应用在临床的抗体药物同欧美等发达国家和地区相比仍存在较大差距。在未来抗体药物产业发展机遇与挑战并存的情况下，国内医药企业要想赶超国际医药巨头，仍然任重道远。

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然而，在抗肿瘤效果比较有效的抗体药物的研发方面，我国企业并不占优势。记者在采访中了解到，由于研发起步较晚、基础薄弱，我国抗体药物研发企业存在创新能力不足、大规模培养技术相对落后、制剂水平有待提高等问题。虽然还没有企业或研发机构在抗体药物技术研发方面形成垄断，但是对于一些核心关键技术，国外医药巨头早已布下了严密的专利网，我国企业提交的专利申请数量较少，绝大多数在临床研究或已经上市的抗体药物品种是仿制品或仿制改进品，在进入国际市场时，仍然存在潜在专利侵权风险。

面对激烈的竞争和国际医药巨头严密的攻防，我国医药企业应如何应对?如何才能在四起的“烽烟”中谋得一席之地，并打造出中国抗体药物领域的超级“巨无霸”?业内专家建言，在研发策略方面，持续的资金投入必不可少，同时应利用相对成熟的抗体筛选技术针对已知靶点进行新型抗体筛选，并提交专利申请以加强“专利圈地”。在预防和应对专利诉讼方面，国内企业应攻防结合，积极提交专利申请，并不断增强应诉能力。

国内药企夹缝求生

随着生物技术的迅猛发展，生物医药正成为潜力无限的朝阳产业，而抗体药物则是其中发展最快的领域之一。由于可以用来治疗恶性肿瘤、感染、免疫或过敏性疾病、血液或细胞外液疾病等重大病症，抗体药物受到了世界各国的关注，技术发展非常迅速，专利申请量也快速增长。

但这些专利申请却主要集中于美国、日本等发达国家。国家知识产权局于2013年发布了《抗体药物产业专利分析报告》（下称《报告》）。该《报告》由国家知识产权局专利局审查业务管理部组织，国家知识产权局专利局医药生物发明审查部和专利审查协作北京中心医药生物发明审查部（下称北京中心医药部）负责实施。该课题组副组长、北京中心医药部主任马秋娟告诉中国知识产权报记者，截至2013年7月5日，全球涉及抗体药物技术的专利申请共计6.6295万项，其中美国的专利申请为3.9536万项，占全球专利申请总量的一半还多，遥遥领先于其它国家；其次是日本和欧洲，分别为8663项和4043项；中国排名第四，为3846项，与美国、日本等国家相比差距较大。而在抗体药物领域的中国专利申请中，国外来华申请约占60%，国内申请仅占40%。

在抗体药物研制的关键技术领域，我国企业也不具有优势。以单克隆抗体药物为例，靶标筛选是单克隆抗体药物研制的关键技术之一。目前，抗体药物研发的热点靶标主要有CD20、EGFR、Her2和VEGF等，但这些靶标的国外来华专利申请所占的比例均超过国内申请，其中用于治疗恶性肿瘤等疾病的CD20抗体的国外来华申请占国内该领域专利申请的比例更是高达80%，其余来华申请的比例也都超过了60%。

据悉，由于有价值的抗原靶点几乎已经被国外知名企业瓜分完毕，而筛选新的靶点又需要较大的资金投入和完成大量的实验，且掌握核心技术的公司还依靠外围专利进一步“跑马圈地”，在这种情况下，国内抗体药物产业要想形成一定规模可以说是困难重重，大多数国内相关企业只能在夹缝中求生。

“国外药企在抗体药物热点技术领域的专利布局更为成熟，也更为庞大，国内企业的专利申请空间被明显压缩。在我国提交专利申请名列前茅的都是国际知名医药企业，这些专利申请对我国企业相关产品的影响不容小觑。”马秋娟表示。

国际巨头攻防严密

由于生物医药行业具有高风险、高投入、高收益的特点，一项好的创新药从研发到上市可能需要数十亿美元。在国际竞争日益激烈的背景下，专利无疑是最有效的保护研发成果的方式，而专利战则是争夺市场、遏制竞争对手的有力武器。

“目前，国际医药巨头都身怀‘绝招’，采取各种策略和手段将专利诉讼发展为商业竞争的重要武器。”马秋娟告诉中国知识产权报记者，跨国巨头比较常用的“绝招”有3种，一是重视专利申请策略，进行组合专利申请；二是在对方专利权即将到期时提前进行药物临床试验和申报注册以抢占先机；三是以专利侵权诉讼为幌子，打击对手并独占市场。不仅如此，在国际市场投资时，跨国巨头非常擅长结合专利部署，熟悉并灵活运用多种专利防御和专利攻击技巧，以获得尽可能多的市场份额和经济收益。

作为“后来者”、处于跟随阶段的我国医药企业，也深切感觉到了国外医药巨头的专利包围圈透出的越来越重的“杀气”。“国外医药巨头已熟稔专利制度，抗体药物专利申请已由单个专利逐步发展为组合专利，抗体药专利申请除了靶点、序列、生产工艺、用途、联合用药外，化学制药领域的晶型、蛋白质领域通用的制剂及纯化工艺等都被跨国企业列入抗体药物的专利保护范围，专利申请细致到无孔不入。而这些专利组合，可能将竞争对手的一系列产品阻挡在市场之外，造成市场垄断。”上海中信国健药业股份有限公司（下称中信国健）知识产权总监李彩辉在接受中国知识产权报记者采访时表示。

中信国健是我国抗体药专利申请量排名前十的申请人中的唯一一家企业，目前已提交了100多件专利申请。“我们已有意识地针对抗体药研发热点和预期的产品方向进行了专利储备，并且也在密切关注国外竞争对手的专利动向，尽可能地采取一些应对措施，例如通过提出专利无效宣告请求和第三人意见介入专利申请的审查，但仍然感觉力量薄弱。”李彩辉表示。

现实也许还要更加严峻。我国企业针对抗体药物的研发起步晚，企业规模总体较小，国际竞争力弱，不少处于发展初期的中小企业发展艰难。因此，如何在全球化的进程中避开竞争对手的专利“狙击”，合理有效地构建自己的专利防御体系，成为我国药企面临的重要问题。

加强“武装”合纵连横

面对抗体药物领域“西强我弱”的态势，我国医药企业如何才能在国际竞争中谋得自己的一席之地?

“一方面，国家相关职能部门需要加大对于重大新药创制项目的政策支持，为抗体药产业发展提供保障，另一方面，国内企业自身需要加强研发与投入，进而逐步构建自己的专利保护网。”马秋娟介绍，在研发方面，国内企业目前采取的主要是跟随和模仿策略，虽然有风险，但仍然大有可为。在研发战略方面，持续的研发投入必不可少。鉴于国内研发状况以及与国际知名药企的差距，建议国内企业集中优势资源，以中下游产品为研发重点，例如对现有专利抗体药物或已过专利保护期的抗体药物进行下游研发等。而对于寻找新药靶点等基础性研究，则应慎重，应在研发前充分了解国内研发和专利现状。

在企业自身加强研发的同时，合纵连横也非常重要。“由于目前我国高校和科研院所在抗体药物领域提交的专利申请较多，企业在实际生产阶段有优势，而大规模生产及制剂生产正是影响我国抗体药物产业进一步发展的瓶颈，因此，若能加强产学研结合，由相关企业、科研院所共同参与构建产业联盟，发挥各自的人才优势，实现部分资源共享，将有助于国内抗体药物产业发展。”李彩辉表示。

另一个不可回避的现实是，虽然我国抗体药物研发和产业化进程仍然处于初级发展阶段，拥有自主知识产权的抗体药物不多，但随着我国制药行业的不断发展，与跨国巨头竞争、应对专利诉讼将是国内药企必须要面对的问题。“认真研究抗体药领域典型诉讼案例，学习跨国巨头应对专利诉讼的经验，提高专利制度应用能力，同时改进专利申请策略，促进专利实施，提升专利应诉能力，都是国内医药企业需要加强的必修课。”马秋娟表示。

来源：中国知识产权报