新药审批失败怎么办？

过去2年间，新分子实体（NMEs）首次申请50%遭到FDA拒绝，其原因复杂多样，有些是因为缺乏充分的药物表征，有些乍看应归因于企业研发程序失于草率。

新药从测试到获批一般要经历9年或者更长时间，在FDA严格甚至可以称为严酷的疗效和安全审查下，新分子实体一般六个成分或有一个可以通过审批。为什么是6：1？有些原因比较简单：产品不具有商业价值或者产品的安全性或疗效有违申请初衷。更多是因为有些产品的质量现有数据难以进行评估，作为医疗卫生行业的引擎——新药研发行业面临最尴尬的局面是缺乏评估手段或数据。

“对新药开发而言，了解新药审批为什么失败至关重要，”FDA官员Sacks如是说，“一个新药批准被错误的延迟可能给各方带来不必要的损失。首先，开发公司因为新药延迟而无法快速得到投资回报或回报率降低，病人缺乏治疗方案的选择项，悲催的是FDA审核人员需要花费大量的时间和精力审查新药的再申请。”

Sack研究了自2000年10月至2012年9月FDA药物研究评估中心收到的所有治疗型新分子实体的市场申请，但排除那些仅评估过一次或在FDA评审之前就被申请者撤回申请。惊奇于Sack发现之余，其中确实有很多有关新药研发的新发现值得学习。

批准比例因治疗领域而异

不同的治疗领域新药批准比例差异显着。抗肿瘤用药72%的新分子实体在第一轮审批通过，而肺病和过敏症批准比例不足31%（表1）。出现如此落差并不难解释，首先，由疾病本身的天然性质决定的，比如有些疾病对病人的影响容易定性定量，药物效果容易测量，因此申请的药物比较多；其次，药物对适用病人的康复能力也会因疾病不同而呈现差异；再次，如果药物对多种疾病有效，对不同疾病的作用大小可能不同，作用越大临床终点指标越突出，最后，人们对药物的风险或疗效等评价会因疾病而异，比如对比较严重的疾病特别是致命性的疾病，人们对其治疗药物风险的容忍度较一般疾病高，例如治疗埃博拉药物ZMapp的研发过程即为经典例子。

表1 不同治疗领域首轮通过频率

数据来源：JAMA.2014;311（4）：378-384.

不同治疗领域新药获批的比例存在天壤之别，这对医药研发行业具有十分现实的指导意义，为了规避投资风险，甚至能够影响研发公司钟情于何种治疗领域。因此，风投资金义无反顾的投向抗肿瘤药物而放弃心血管、神经学等领域就不足为奇了，心血管用药首轮通过率仅32%、神经学科通过率仅33%（表1）。心血管等领域药物研发需求多样、投资规模大，从而迫使新药风投转向其他治疗领域。

药物的安全、效果、质量和标签问题为失败主因

致使申请失败的原因可以简单的归为四类：1）安全性；2）效果；3）生产质量控制（CMC）；4）产品标签。新分子实体50%能通过首轮审核，67.9%的申请（72/106）在第一轮中获得优先评审，40.3%（79/196）的药物获得常规评审。首轮失败的申请中，15.9%（24）失败于最佳计量（效果最大化和风险最小化计量）设定问题（表2）。FDA评审计量标准并不总是和欧洲药品管理局（EMA）一致，例如针对哮喘或慢性阻塞性肺疾病，长效支气管扩张药物的申请就比较困难，因为FDA对最小有效剂量的定义不同，以上统计表明企业要迎接审批方方面面的挑战。

表2 首轮评审失败者功效不足点

数据来源：JAMA.2014;311（4）：378-384

7.3%（11）的失败因为受试人群与可能使用该药物的人群不匹配，13.2%（20）的失败是因为使用的临床终点（评价药物疗效和毒副作用的指标）与FDA规定的不符（表2）。初看这些数据难免会简单理解为医药行业依据FDA明确的建议执行结构化针对性研究，实际上恰恰相反，很多申请失败是因为FDA缺乏评估手段或相关数据而态度模棱两可，一旦相关数据能够获得，FDA马上立场鲜明。

为了说明处理效果而过早的测量临床终点（end point），从而与临床获益（clinical benefit）的有效数据失之交臂；研究者对成功治愈的定义与FDA存在分歧；癌症实验中，临床终点的优势仅表现在无进展存活率（progression-free survival）上，而总存活率不理想；有些实验病理学上临床终点表现优异，而与临床获益相关的作用却微不足道。以上列举的种种原因在不同程度上影响审批，例如13.2%（20）失败因为与预先设定的临床终点不一致，11.3%（17）失败因为不同实验之间结果不一致，13.2%（20）失败因为药物效果低于现有的治疗方案，尽管疗效与安慰剂相比差异非常显着（表2）。

安全方面的因素同样不容忽视。失败案例中，7.3%（11）药物因为死亡率高于常规治疗而终结了审批之旅。其他安全方面原因，包括临场阶段研究群体过小而无法评估风险及动物实验阶段也常常出现这类缺憾。

应该怎么办？

药物研发后期审批失败的原因主要有两点：疗效或安全性或多或少的存在问题或者提交的数据无法证明产品的质量。第一种情况我们应该庆幸FDA及其国际同伴的严谨性，保护普通民众免受劣质产品的伤害，首轮失败的案例中，疗效和安全问题占84.8%（表3）。但第二种情况就比较复杂，如果提供的数据不足以证明药品质量和疗效，企业就需要扪心自问：新药申请是不是过于草率？

表3 首轮评审失败缺陷类型

数据来源：JAMA.2014;311（4）：378-384

商业和现实性因素常常影响新药研发的科学性，从而妨碍审批。例如选择缩小研究规模，缩短研究周期以降低临床终点不理想的风险，这些技术性的手段影响了研究结果的可靠性。研究结果缺乏意义并不是新药申请为人诟病的唯一缺点，例如，13%的新药申请测试一些与临床结果缺乏相关性的疾病指标，这种无论是故意还是无意的失误导致非常严重的后果，引起FDA审查时怀疑临床试验的专业性。提供足够的具有代表性的指标是新药申请的难关，同时也体现了申请者的专业性和实力。尽管如此困难迎接这些挑战是新药实验无法逃避的现实，新药申请者必须保证测试结果与新药疗效直接相关并存在因果关系，否则实验就失去了题中应有之义。

另外一个相关性问题导致7%的申请以失败告终，因为实验选择的受试者缺乏代表性，不能代表新药的潜在目标对象。统计结果令人哑然，但这种表象下的深层原因何在？首先这让人怀疑医药研究者的专业水平，然而，医药研发人员一般经历多年培训而且从来不受各类资源擎肘，因此他们不可能犯这种低级错误。

深入考虑造成这种失误可能和临床研究受试群体的广度相关。众所周知，临床试验需要假想无并发症的受试者，另外对受试者的用药与疾病史要求非常严格，一般要求排除目标疾病以外疾病史干净，而且要求受试者仅接受新药治疗。另外，还要排除孕妇和儿童（妇产科或儿科研究除外），年龄限制进一步缩小了受试范围，从一个层面上分析上述限制在一定程度上保证了疗效测量的准确，但另一方面也迫使受试人群脱离了实际应用人群，受试者与病人的相关性降低。在现有的科学范例中，只有打破原有体系，放宽受试者限制招募更多受试者才能弥补这方面缺陷。但现有的实验规定非常严格，恐难以短时间改观。

企业是不是过于草率？从Sack的统计我们不难看出企业搬起缺乏科学性的研究砸了自己的脚。但这种理解未免有些肤浅，事实上，新药开发在一定程度上被各类缺乏科学性的指引带离了正轨。因此，选择有效评价指标是新药研发面临的持久性挑战。一旦监管条例开放受试群体，受试人群多样化后，受试群体选择问题就不再是问题。放松一些过于严格以至于失去其科学性的规定才能增加新药从实验走向临床的机会。

来源：新康界