从中国到全球：玛伐凯泰以国内外充分循证夯实临床使用基础

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，主要是由于编码心肌肌小节相关蛋白基因致病性突变导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病[1]，需除外其他心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚。HCM长期以来面临治疗手段有限的困境，缺乏对因治疗。玛伐凯泰作为全球首创且目前唯一获批的心肌肌球蛋白抑制剂（CMI），靶向作用于疾病病理生理机制核心，通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，促使整个肌球蛋白群转向节能的超松弛状态，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张功能和能量代谢 [2]，为HCM治疗带来了革命性突破。

2024年，玛伐凯泰在中国获批上市并迅速纳入国家医保目录，为中国梗阻性HCM患者带来了全新希望。北京协和医院张抒扬教授牵头国内12家中心的研究者们成功开展了玛伐凯泰中国Ⅲ期临床试验EXPLORER-CN研究，并在国内外学术大会及高影响力期刊上发表了系列研究结果。近日，张抒扬教授团队，EXPLORER-CN主要研究者、北京协和医院国际医疗部主任田庄教授，就玛伐凯泰的全方位证据体系、临床实践价值及未来发展方向接受了严道医声网专访，为我们全面解析这一创新药物如何重塑HCM治疗格局以及如何为夯实全球循证证据提供强力支持。

从机制到临床：首个中国HCM药物治疗领域RCT，引领疾病治疗变革

玛伐凯泰全球Ⅲ期临床试验EXPLORER-HCM研究未纳入中国患者，为验证其在中国人群中的有效性和安全性，在中国开展了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验——EXPLORER-CN研究[3]。

该研究纳入我国81例有症状的梗阻性HCM成人患者（静息或Valsalva LVOT峰值压差≥50 mmHg，NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级），2:1随机分配至玛伐凯泰组和安慰剂组。在30周双盲安慰剂对照治疗期后，所有符合条件的患者进入48周长期扩展期。其设计亮点在于基于中国人群CYP2C19慢代谢比例较高、平均体重较轻的特点，采用低于全球Ⅲ期研究（5 mg/日）的起始剂量（2.5 mg/日），且主要疗效终点选择了更符合中国临床实践特点的Valsalva激发的左心室流出道（LVOT）峰值压差变化 [3]。这也是CMI唯一在中国人群单独开展的Ⅲ期临床研究。

主要终点结果显示，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组在Valsalva激发LVOT峰值压差上表现出显著改善，组间最小二乘均值（LSM）差异为−70.3 mmHg（单侧 P<0.001）（图1）[3]。且玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢型以及是否合并使用β受体阻滞剂。（图2）

所有次要终点均达到了显著改善。静息LVOT峰值压差组间LSM 差异为−55.0 mmHg。在第30周时，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组中有更多患者Valsalva激发LVOT峰值压差<30 mmHg/50 mmHg、NYHA心功能分级改善≥1级（图2）。此外，玛伐凯泰组在堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、高敏心肌肌钙蛋白 I（hs-cTnI）水平、心脏磁共振评估的左心室质量指数（LVMI）方面均有更大改善[3]。

在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似。在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止治疗或提前终止研究的TEAE，没有患者发生LVEF<50%。玛伐凯泰治疗在中国oHCM患者中耐受性良好，未观察到新的安全性信号。

图1 EXPLORER-CN研究结果：Valsalva激发和静息LVOT峰值压差

 图2 EXPLORER-CN研究结果：基线至30周，各亚组Valsalva运动激发下LVOT峰值压差变化

基于上述EXPLORER-CN研究30周结果，田庄教授在采访中表示：“EXPLORER-CN研究首次在中国人群中证实了玛伐凯泰的疗效和安全性，也为中国患者提供了’量身定制‘的循证依据，填补了全球临床数据的空白。该研究成果推动了玛伐凯泰在中国的快速获批和医保覆盖，为中国梗阻性HCM患者带来了新的治疗选择。“ 

采访中，田庄教授也提到今年欧洲心脏病学会心衰大会（ESC-HF 2025）上公布的EXPLORER-CN研究长期扩展（LTE）数据。

该分析纳入EXPLORER-CN研究中完成30周双盲安慰剂对照治疗期并进入48周LTE期的患者，将患者分为玛伐凯泰-玛伐凯泰组（原玛伐凯泰组患者继续使用玛伐凯泰）、安慰剂-玛伐凯泰组（原安慰剂组患者改用玛伐凯泰）。其结果显示，至第78周时，玛伐凯泰-玛伐凯泰组患者Valsalva和静息LVOT压差相较基线分别平均降低73 mmHg和56.3 mmHg （图3）。而安慰剂-玛伐凯泰组患者自改用玛伐凯泰后Valsalva和静息LVOT压差同样持续改善至78周（图3）。此外，在第78周时，玛伐凯泰-玛伐凯泰组患者NT-proBNP、hs-cTnI、LVMI和左心房容积指数（LAVI）也在30周改善基础上进一步降低，NYHA心功能、KCCQ-23临床总结评分（CSS）也有改善。78周结果显示玛伐凯泰长期治疗患者耐受性良好。

图3 Valsalva和静息LVOT压差变化

对此，田庄教授特别强调：“EXPLORER-CN研究LTE数据表明，玛伐凯泰在中国梗阻性HCM患者中具有显著且持续的疗效，能够持续降低LVOT压差、改善心脏功能和结构指标，同时长期安全性良好。这一研究为玛伐凯泰在中国及全球梗阻性HCM治疗中的应用提供了长期证据支持。该研究结果也与全球层面MAVA-LTE研究EXPLORER-HCM队列的长期随访数据一致。期待未来能够有更长期及更大样本量的数据持续观察玛伐凯泰对于临床预后的改善。“

从中国到全球：改善心脏重构证据进一步获得全球验证

如果说EXPLORER-CN研究证实了玛伐凯泰在症状和功能改善上的价值，那么发表于《JACC: Asia》的EXPLORER-CN研究CMR分析结果则为其改善心脏重构提供了更深入的影像学证据[4]。该研究采用晚期钆增强（LGE）6 个标准差灰度阈值（6SD）总体质量作为评估心肌纤维化的关键指标。

结果显示，30周后，患者LVMI、最大左心室壁厚度（LVWT）、LAVI 组间差异分别达-30.8g/m²、-3.5mm、-18.3mL/m²。心肌纤维化改善方面，LGE 6SD组间差异达-2.0g，且LGE 6SD质量变化与左心室质量变化相关性较弱，提示纤维化减少可能独立于单纯的质量逆转，具有其独特机制。（图4）

图4  玛伐凯泰组与安慰剂组心脏结构、功能和纤维化的CMR参数变化

ESC-HF 2025公布的EXPLORER-CN研究LTE数据中，CMR相关结果同样得到了验证。78周时，玛伐凯泰-玛伐凯泰组患者的平均LVMI和最大LVWI较基线分别减少33.8 g/m²和3.4 mm，且治疗期间持续降低。LAVI指标也同步下降，心肌收缩分数（MCF）持续改善，同时呈现心肌纤维化改善的趋势。

为在全球不同人群进一步验证玛伐凯泰CMR结果的一致性，2025年欧洲心脏病学会大会（ESC 2025）公布整合了EXPLORER-HCM研究与EXPLORER-CN两项研究93例梗阻性HCM患者CMR数据的汇总分析。

结果显示，30周时，LVMI、LAVI、最大LVWT和左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）参数的改善组间差异分别为 -25.2 g/m2、 -15.6 mL/m2、 -3.1 mm和 -7.2 mL/m2，且LVMI、LAVI的降低与NT-proBNP以及hs-cTnI的降低均呈正相关。玛伐凯泰较安慰剂具有降低 CMR 心肌纤维化参数LGE 6SD的趋势，组间差异为 -1.1 g（表1）。

表1 CMR 心脏结构和功能参数

田庄教授认为：“EXPLORER-CN研究30周及长期CMR数据，包括与全球Ⅲ期研究EXPLORER-HCM的CMR汇总分析结果，进一步说明了玛伐凯泰改善梗阻性HCM患者心脏结构与功能的积极作用。EXPLORER-CN研究CMR分析是迄今为止在药物治疗的梗阻性HCM患者中评估CMR参数的最大规模随机试验分析，且是首个在随机对照试验中提示药物可能减轻HCM患者心肌纤维化的CMR证据。虽然该研究结果尚需要更大样本量和更长随访时间确证，但这一结果对于未来持续探索CMI对于纤维化及疾病逆转的作用提供了非常有价值的参考。”

从RCT到RWS：玛伐凯泰证据持续夯实

随机对照试验（RCT）作为评价药物疗效和安全性的金标准，为玛伐凯泰在梗阻性HCM领域奠定了高级别循证基础。然而，临床真实世界患者群体更加复杂多样，如何将RCT结果外推到更广泛的临床实践，亟需真实世界研究（RWS）加以补充和验证。在ESC 2025期间，公布的两项关于玛伐凯泰的RWS——COLLIGO-HCM研究和 COMPASS-HCM 研究，及在2025美国心脏协会科学年会（AHA 2025）期间公布的美国玛伐凯泰风险评估和减轻策略（REMS）项目的真实世界证据，进一步证实了玛伐凯泰在真实临床环境中的疗效和安全性，与RCT数据形成了良好呼应，临床证据持续夯实。

COLLIGO-HCM研究纳入278例来自四大洲不同种族的梗阻性HCM患者。在随访时间≥12周的患者中，玛伐凯泰组有 86.5%的患者NYHA分级≤ Ⅱ 级，而在进行 24 周随访的患者中这一比例提升至 94.5%，且持续至96 周（图5）。随访期间，患者平均LVEF保持在≥ 61%，安全性也得到了证实。

图5   NYHA 心功能分级

COMPASS-HCM研究则聚焦于健康状态与生活质量的改善。结果显示，服用玛伐凯泰者KCCQ和HCM症状问卷（HCMSQ）改善在第2周时即显现。在第 12 周时，与基线相比，KCCQ 总体综合评分（OSS）、临床总结评分（CSS）及生活质量（QoL）评分、HCMSQ 呼吸短促（SoB）评分均有进一步改善。（图6）

图6 基线至 12 周 KCCQ 和 HCMSQ 评分变化

基于美国玛伐凯泰REMS项目的数据库是目前全球最大的玛伐凯泰真实世界数据库，涵盖约12,000名美国梗阻性HCM患者，观察时间近3年（34个月）。在AHA 2025期间发布的最新结果显示，玛伐凯泰治疗6个月时超过67%的患者、1年时超过80%的患者Valsalva LVOT压差≤30mmHg，且该效果在约3年的观察中持续。LVEF<50%、心衰住院及两者复合发生率较低，在10,986例暴露调整发生率（EAIR）分析的患者中，EAIR/100患者年分别为5.59%、1.33%及0.35%。玛伐凯泰药物相互作用发生率同样较低（药房检查表提交率仅0.3%），且实际调整用药的情况极少。大部分患者在治疗期间玛伐凯泰剂量为5mg/日或10mg/日。

目前玛伐凯泰中国上市已超过1年时间，临床上也累积了越来越多的使用经验。田庄教授在访谈中提到：“临床实践中，大部分患者服药后都能感受到明显的症状改善和生活质量提升，而且很多症状的改善甚至早于LVOT压差的显著降低，这也进一步对应了上述真实世界研究的结果。”

此外，临床使用玛伐凯泰时，基于心超的剂量滴定及定期监测非常重要。田庄教授表示：“临床需要参考药品说明书，在使用玛伐凯泰前确保LVEF≥55%，前3个月每个月进行心超检测，观察LVEF及Valsalva激发LVOT压差情况，评估药物是否需要暂停，最早开始加量时间是在第12周，如果Valsalva激发的LVOG压差≥30mmHg，且LVEF≥50%，可以从2.5mg/日加量至5mg/日，后续每12周进行心超检查，评估是否需要加量或进行药物调整，最高可以加量至15mg/日。虽然中国或亚洲人群CYP2C19慢代谢比例偏高，但玛伐凯泰小剂量起始已经充分考虑了药物代谢及体重的影响因素，而且临床上CYP2C19代谢型和药物反应也不完全相关，所以在临床实践中不需要常规进行CYP2C19检查以调整剂量。

玛伐凯泰使用过程中最需要关注的不良反应为LVEF降低，但发生率低且多为可逆性，停药或减量后可恢复。对于北京协和医院的患者，总体观察下来安全性较好，很少有患者发生LVEF<50%，且没有患者因LVEF降低出现临床心衰症状。目前未发现肝肾功能异常等其他严重不良反应，整体安全性较好。“

持续探索：玛伐凯泰单药治疗及未来展望

在ESC 2025还公布了一项玛伐凯泰单药汇总分析结果，汇总了EXPLORER-HCM及其LTE研究MAVA-LTE、VALOR-HCM和EXPLORER-CN研究中患者使用玛伐凯泰单药治疗的疗效和安全性数据。

结果显示，从基线到第30周，与安慰剂单药组相比，玛伐凯泰单药组在静息和Valsalva激发LVOT压差、NT-proBNP水平以及KCCQ-CSS评分方面均有改善；在双盲阶段和LTE阶段使用玛伐凯泰单药的患者中，上述指标的改善持续到第128周（图7）。在NYHA心功能改善方面，在第16周和第30周时，玛伐凯泰单药组NYHA心功能分级为Ⅰ级的患者比例高于安慰剂单药组；在第 128 周时，双盲阶段和LTE阶段使用玛伐凯泰单药的患者大多数为 NYHA 心功能分级Ⅰ级。安全性方面，玛伐凯泰单药组无严重不良事件、无导致治疗暂时中断或永久停药的TEAE，也没有患者出现LVEF＜50%或＜30%。

图7 汇总研究中，静息和Valsalva 激发后 LVOT 压差较基线变化

田庄教授表示：“这四项Ⅲ期临床研究的汇总分析说明了玛伐凯泰单药治疗在降低LVOT压差、改善生物标志物及生活质量方面的显著效果，其疗效显著优于传统治疗，这与临床医生对该药物的认知是非常一致的。

在临床使用建议上，对于无基础合并症的年轻患者，因对运动需求高，使用玛伐凯泰单药治疗即可有效控制病情，无需联合β受体阻滞剂；对于初诊时LVOT压差极高且无合并症的患者，预计传统药物ß受体阻滞剂等不能有效控制压差，可以考虑直接玛伐凯泰单药起始，以尽快且有效地控制压差、改善症状。

然而，目前单药证据仍相对有限，临床应用需结合患者个体情况，若患者有合并症需β受体阻滞剂治疗其他疾病，可考虑保留β受体阻滞剂并适当减量，与玛伐凯泰联合使用。“

在刚结束的AHA 2025，真实世界研究COLLIGO-HCM的单药数据显示玛伐凯泰单药治疗组（n=88，其中68例患者在随访中停用背景治疗）与玛伐凯泰联合背景治疗组（n=190）疗效类似，且安全性结论也与既往的临床研究及真实世界证据一致。在9个月的随访后，两组中的大部分患者的LVOT压差低于30mmHg或50mmHg（图 8）。该研究结果提示在梗阻性HCM患者中可考虑减少或停用背景治疗，进一步为CMI单药使用策略提供了真实世界证据。

图8静息和Valsalva 激发后 LVOT 压差随时间变化

谈及未来玛伐凯泰在临床的应用，田庄教授表示：

l 临床对玛伐凯泰用于儿童/青少年梗阻性HCM患者的意愿强烈，目前全球Ⅲ期研究正在进行中，但目前缺乏相关证据，且涉及超适应症用药及医保报销问题，期待未来基于Ⅲ期研究结果扩展在该类患者的使用。

l 针对非梗阻性HCM，目前同样尚缺乏临床研究证据支持，玛伐凯泰在有症状的非梗阻HCM患者中进行的全球Ⅲ期研究ODYSSEY-HCM虽未达到主要研究终点，但亚组分析结果显示心超结构及功能参数和生物标志物有相应改善。针对非梗阻性HCM的疾病特点、研究终点的选择、用药方案及潜在获益人群等尚需要进一步探索。

田庄教授也表示：“我们还有很多研究的方向值得开展，相信随着循证证据不断积累，玛伐凯泰有望成为梗阻性HCM一线治疗药物，包括单药起始治疗。随着药物可及性提高和药价降低，更多患者也将获得治疗，有效改善疾病预后，提高生活质量，推动中国HCM治疗水平提升。”

以证据为基、以患者为中心：迎接HCM治疗新时代

从EXPLORER-CN研究奠定中国证据基石，到其CMR分析结果进一步强化对于心脏重构的获益，从COLLIGO-HCM研究、COMPASS-HCM研究、REMS项目数据库验证真实世界疗效，到单药研究汇总分析及真实世界证据拓展治疗模式，玛伐凯泰已构建起覆盖“机制-功能-结构-真实世界-长期管理”的全方位证据体系，开拓并引领了HCM靶向治疗全新时代的到来，HCM的治疗理念也从“治标”走向“治本”，从症状缓解走向结构逆转。

玛伐凯泰在中国的快速获批和医保落地，体现了国家对创新药物的重视和“以患者为中心”的医疗理念。随着证据体系的不断完善和临床经验的持续积累，玛伐凯泰必将在HCM治疗领域发挥更大的作用，引领中国HCM管理进入一个更加精准、有效、可及的新时代，为全球HCM治疗贡献中国智慧和中国方案。

展望HCM未来的治疗前景，田庄教授表示：“心肌肌球蛋白抑制剂的出现实现了梗阻性HCM从对症治疗到靶向疾病病理生理机制的跨越。作为首个心肌肌球蛋白抑制剂，玛伐凯泰能够改善梗阻性HCM 患者的症状和运动能力，改善心脏结构与功能，为患者带来多维度的临床获益。相似作用机制的第二个心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten也已在研发之中。希望未来能够有更多创新药物问世，为患者提供新的治疗选择。”

参考文献：

[1] 中国医师协会心力衰竭专业委员会，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会，中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会. 中国肥厚型心肌病指南2022. 中华心力衰竭和心肌病杂志，2022，06(02):80-105. DOI:10.3760/cma.j.cn1101460-20220805-00070

[2] Braunwald E, Saberi S, Abraham TP, Elliott PM, Olivotto I. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2023;44(44):4622-4633. doi:10.1093/eurheartj/ehad637

[3] Tian Z, Wang F, Jin W, et al. Study design and rationale of EXPLORER-CN: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of mavacamten in Chinese adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. BMJ Open. 2023;13(6):e071473. Published 2023 Jun 19. doi:10.1136/bmjopen-2022-071473

[4] Tian Z, Li L, Li X, et al. Effects of Mavacamten on Cardiac Magnetic Resonance Features in Chinese Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Asia. 2025;5(8):1064-1074. doi:10.1016/j.jacasi.2025.05.015

[5] 国家心血管病中心心肌病专科联盟. 中国心肌病综合管理指南2025. 中国循环杂志, 2025, 40(5): 420-462