口服GLP-1RA的突破如何开启糖尿病综合管理新纪元

2019年9月，诺和诺德的司美格鲁肽片获得美国FDA的批准，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首个获批上市的口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。2023年1月，FDA又批准了司美格鲁肽片（7mg和14mg）用于治疗既往未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病成人患者，该批准意味着司美格鲁肽片不能作为2型糖尿病患者的一线治疗方案的限制已被取消。

一年后，司美格鲁肽片在中国也迎来了重要进展，2024年1月，其获得国家药监局的批准上市，商品名为诺和忻，用于成人2型糖尿病治疗，国内GLP-1RA类药物由此迈入口服时代。

诺和忻展出于第七届中国国际进口博览会

控糖不再是唯一目标

据国际糖尿病联盟数据显示，国内糖尿病患者已超过1.4亿，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病人群的90%以上。另据中国疾控中心联合国家老年医学中心共同编写的《中国糖尿病地图》显示，我国各年龄段人群2型糖尿病患病率自1980年以来均呈现上升趋势，尤其老年2型糖尿病患病率一直保持高水平且持续快速增长。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授指出：“伴随着糖尿病患群的不断攀升和临床实践的持续积累，糖尿病的综合管理策略已从早期的单纯聚焦于血糖控制，转变为如今的综合风险管理。尤其是对于T2DM患者而言，由于多伴有高血压、肥胖、血脂紊乱等代谢异常问题，单一的降糖治疗已难以满足患者的疾病治疗需求。”

据国内大规模流行病学调查数据显示，约65.3%的2型糖尿病患者合并超重或肥胖，超过75%的患者同时合并高血压，约42%以上的患者合并血脂异常。尽管有62%的T2DM患者选择了口服药物治疗，且口服降糖方案种类繁多，但仍面临血糖控制不佳的挑战，因此，通过综合危险因素管理，即包含对血糖、血压和血脂等代谢指标的控制，全面改善T2DM患者的健康管理结局，已当下糖尿病治疗的重要方向。

新近发布的中国2型糖尿病运动治疗指南（2024版）也明确提出：T2DM的治疗目标是通过制定高度个体化的治疗计划，包括健康教育、血糖管理，降低心血管疾病 （CVD）风险以及定期的并发症筛查，以达到和维持最佳的血糖、血脂和血压水平，优化体重，预防或延缓慢性并发症的发生发展。

目前的临床经验已经证实了GLP-1RA在2型糖尿病治疗中的多重优势，这类药物不仅降糖效果显著，而且单独使用时发生低血糖的风险较小，同时，还能够帮助患者管理体重、降压以及改善血脂，部分GLP-1RA可以改善患者的心血管结局。除了代谢指标，吕晓希教授表示：“多项研究表明，GLP-1RA还能显著改善上游的代谢土壤，如显著降低胰岛素抵抗和慢性炎症水平，以及改善血管内皮功能障碍，从而实现彻底改善多种不良终点事件。” 

司美格鲁肽片作为全球首个口服GLP-1RA，其全球系列3 期临床研究PIONEER覆盖了2型糖尿病的全程管理，这其中，PIONEER 11研究在既往未使用过降糖药、中国人群为主的T2DM患者中，对比司美格鲁肽片与安慰剂的有效性和安全性。研究数据显示，在治疗第26周时，中国亚组的司美格鲁肽片3个剂量组（3 mg、7 mg、14 mg）的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅均显著优于安慰剂组（p<0.0001），其中，达到HbA1c<7%目标的患者比例最高达92.3%。降糖之外，该研究还显示司美格鲁肽片对患者血压、血脂、体重等综合代谢指标同样具有改善作用。 

在吕晓希教授看来，以司美格鲁肽片为代表的GLP-1RA在糖尿病治疗上的临床应用，就好似“用软件在推动硬件的发展”，这类药物的出现不仅改变了内分泌科、肾内科、神经内科以及心内科等科室的用药方案，还促进了这些原本相对独立学科之间的深度交叉与融合。在此基础上，各学科得以协同合作，形成一个整体，共同应对包括高血糖、高血压、高血脂在内的“三高”，乃至涵盖高尿酸、高体重在内的更复杂的“四高”、“五高”患者管理，从而极大地推动了糖尿病治疗领域的持续进步与发展。

口服背后的突围之道

多肽类药物通过胃肠吸收、实现口服一直是药物研发历程上的难题。口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过胃肠上皮细胞，然后进入到淋巴系统或血液中，需要突破多种结构和功能屏障。因此，口服多肽制剂的开发也成为近百年来科学家努力攻克的重点方向之一。

据吕晓希教授介绍，多肽类药物要实现口服给药，必须克服两大核心难题：药物渗透性与药物稳定性。在渗透性方面，药物面临两大障碍。首先，黏液层的附着性、电荷及分子间作用等因素，为药物穿透至粘膜下组织制造了重重难关。其次，上皮层的低通透性使得多肽药物难以被有效吸收，同时其较大的分子量也阻碍了其穿透细胞间的紧密连接。而在稳定性方面，药物同样面临两大挑战。一方面，消化道内复杂多变的pH环境可能导致多肽结构发生变化，进而使其失去活性；另一方面，多肽类药物极易受到消化道中蛋白水解酶的作用，被降解成较小的三肽、双肽甚至氨基酸，从而丧失药效。此外，多肽类药物的吸收还存在显著的个体差异，患者的性别、年龄、胃肠道功能、饮食习惯以及服药与用餐的关系等因素，均可对药物吸收产生显著影响，导致吸收效果大相径庭。

也由此，口服肽类制剂领域此前一直处于空白状态，司美格鲁肽片凭借与SNAC的创新组合突破肠道壁垒，打破了肽类激素在给药方式上的限制。

具体而言，司美格鲁肽通过与渗透促进剂N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）结合后，SNAC发挥其缓冲作用，使得胃内的局部pH值上升。有体外研究证实，胃内pH值的提高能够减少胃蛋白酶原向胃蛋白酶的转化过程，进而有效防止司美格鲁肽被酶解。此外，SNAC还能促进司美格鲁肽的单体化，提高其渗透能力，这就好比在胃部增添了一个促进吸收的助手，并为司美格鲁肽提供了一层抵御酶解的保护屏障。这样一来，司美格鲁肽便能够有效地通过胃部被吸收入血，且其作用既充分又可逆，从而更好地发挥出降糖效果。相关数据显示，SNAC的促吸收作用可将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100 倍。

值得一提的是，司美格鲁肽片的创新不仅在于其独特的给药技术，更在于它与传统注射GLP-1RA在临床效果上的等效性，对此，吕晓希教授表示，“不管是通过口服还是注射途径，GLP-1RA进入人体后扮演的角色完全相同，发挥的作用也基本一致，口服药物因其更为便捷的给药方式和易于携带的特点，有助于提升患者的治疗依从性。”

来源：医谷网   作者：史士云