拜耳PI3Kα/δ双重抑制剂将从美退市，今年才在国内获批

近年来，盘旋在PI3K抑制剂们头上的多重“困境”始终未曾消散。

是否会影响中国市场有待观察

日前，拜耳宣布将PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib（可泮利塞，商品名：Aliqopa）从美国市场撤出，原因系在验证性试验中错过了主要终点。

Copanlisib是一种通过静脉注射的PI3K抑制剂，对于在恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型都具有抑制活性，可通过细胞凋亡和抑制恶性B细胞的增殖来诱导肿瘤细胞死亡。

2017年9月，Copanlisib凭借二期临床试验CHRONOS-1研究的积极结果获FDA加速批准上市，用于治疗已接受过至少2线治疗后复发的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

据了解，CHRONOS-1是一项单臂、多中心、开放标签的II期临床试验，在该试验中，总共有142例患者进行了Copanlisib的疗效评估，其中包括104例患有滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，他们在至少两次既往治疗后复发。在每28天为一治疗周期的第1、8和15天，患者接受60mg Copanlisib治疗（静脉滴注1小时）。

最终的试验结果显示，在接受Copanlisib单药治疗的患者（n=104）中，总体客观缓解率（ORR）为59％，其中完全缓解（CR）率为14％，部分缓解（PR）率为44％。2年随访后更新的最新结果显示，在滤泡性淋巴瘤患者中，ORR为59%，CR率为20%，PR率为39%。

在Copanlisib获得加速批准后，拜耳开展了CHRONOS-4研究（n=551）以进一步验证该药物的疗效和安全性，遗憾的是，在详细结果尚未公布之时，拜耳就宣布该研究未能达到无进展生存期显著延长的主要终点。

今年5月，Copanlisib已在中国获批上市，同样作为三线疗法用于FL患者，至于Copanlisib此次从美国撤市是否影响中国市场，还有待观察。

另值得一提的是，这不是Copanlisib第一次遭遇“变故”，今年1月，拜耳就曾撤回Copanlisib在欧盟用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请，2月，又自动撤回了Copanlisib在中国的一项适应证上市申请。

PI3K频频遭遇变数

由于在多个癌种抗击中发挥了重要作用，PI3K也已成为药物开发的重点品种。何谓PI3K？其是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生中起着关键作用，当它因通路中的主要组件或者上游调控因子的遗传学和表现遗传学的突变而过度表达时，会造成肿瘤细胞的发生和持续发展。PI3K根据其编码基因、结构特点和底物特异性可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，共8个亚型。其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型中的四个亚型，即PI3Ka、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。

截止目前，在全球范围内，已有多款PI3K抑制剂获批上市，除了拜耳的Copanlisib，还包括吉利德的Idelalisib、诺华的Alpelisib、TG Therapeutics的Umbralisib、璎黎药业的林普利塞、以及石药集团引进的度维利塞（Copiktra）。但这些获批上市的产品，大部分都经历了挫折。

今年1月，吉利德宣布撤回Idelalisib的部分适应证，而早在2018年，Idelalisib在临床试验中因出现严重不良事件，临床使用中治疗中止率高达50%，被美国FDA和EMA给予警告和调查；4月，TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib联合Ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的生物制剂许可申请/补充新药申请；9月，FDA肿瘤药物咨询委员会对Copiktra用于三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应证申请提出了投票反对，去年12月，Copiktra已撤回用于治疗复发性或难治滤泡性淋巴瘤适应证申请。

另一方面，在研的PI3K抑制剂情况也并不太乐观，据药融云数据统计显示，目前全球共有335款PI3K抑制剂在研，涉及100余家企业，其中为研发活跃状态的占比仅为49.55%，其余均为“研究终止”、“研究暂停”或“无后续进展报道”。

今年9月，信达生物曾主动撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib的国内上市申请，原因系合作方Incyte对该产品海外开发策略的调整，导致公司后续确证性临床三期研究的投资大幅增加、研究时间显著延长。

目前，国内海有多家企业在布局PI3K抑制剂，包括百济神州、海和药物、和黄医药、正大天晴等。

来源：医谷网