默沙东中国研发中心十年：守正出奇

截至2021年10月11日,肆虐全球快两年的新冠病毒已造成接近2.4亿人感染,带走了近500万人的生命。而且这两个数字还没有要停下的势头。

新冠疫情,像一块沉甸甸的石头,压在全世界人的心头。不过最近终于又有了重大突破性的好消息,全球第一款治疗新冠肺炎的口服抗病毒药物即将问世。

10月1日,默沙东宣布与Ridgeback Biotherapeutics合作开发的口服抗病毒药物Molnupiravir在对轻度或中度新冠肺炎患者开展的Ⅲ期研究中,获得正面的中期分析结果,与安慰剂相比,降低患者住院或死亡风险约50%。十天之后,10月11日,默沙东向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了紧急使用授权(EUA)申请,并计划向全球多家监管机构提交上市申请。如果获得批准,Molnupiravir有望成为首款治疗新冠肺炎的口服抗病毒药物。

这是一款全球瞩目,万众期待的药品。默沙东中国研发中心总裁李正卿近日接受专访时说,“我们正与监管部门沟通,看如何把这个创新的产品带到中国来”。

“同步创新”, 力争与总部同步研发进度,使中国成为全球新药第一批获批上市的市场(First Wave Market),让全球的创新更早地惠及中国的患者,这是默沙东研发在中国发展的重要方向。

能够做到这一点,既得益于中国创新发展战略和新药审评审批政策的突破,也有默沙东中国研发中心长达十年的布局和耕耘。

十年耕耘,梅花香自苦寒来

成立于2011年的默沙东中国研发中心,今年迎来了十周岁的生日。

过去十年,默沙东中国研发中心从无到有,从不到200人的团队壮大到如今的1200多人 ,从只能跟随总部的研发脚步到拥有全球同步研发的话语权。

一直以来,默沙东中国研发中心始终坚守“中国患者需求至上”,在创新药法规政策还不明朗的时期持续投入,最终在政策红利的加持下,收获累累硕果,并多次创造了进口新药上市审批速度的纪录。

近5年,默沙东中国已经有近30个新的适应证和新药(含疫苗)获批;据业界数据显示,2010年,默沙东在中国跨国企业销售收入排第七位,2020年上升到第二位;销售收入从5亿多美元到如今近40亿美元。

十年前,跨国药企一度对中国市场充满期待,在中国设立研发中心曾是一股风潮。那时的中国,是高频出现在国际咨询公司报告中的“新兴市场”,被预估未来几年有近30%的年增长,前景无限。

然而,现实并未如咨询报告预判的那般美好,高速增长实现起来并不容易。彼时,中国做创新药的大环境也不甚理想,政策、法规还没有大的突破,当年高调亮相的一批跨国药企研发中心或关闭,或裁撤,令人不禁唏嘘。高昂的时间、资金投入进去,迟迟未见理想中的回报,一些研发中心不得不黯然退场。

大家几乎同时起步,结局各有不同。为何默沙东研发中心能独树一帜?为何是它精准抓住了政策红利并稳步壮大?近日,我们对默沙东中国研发中心总裁李正卿博士做了深度专访,以期找到这一问题的答案。

“研发”就是默沙东的策略

从成立伊始,李正卿带领默沙东中国研发中心走了十年。他认为,默沙东中国研发中心能走到今天,得益于长远的眼光、清晰的战略和坚定的信心。

李正卿回忆,默沙东中国研发中心成立之初,所有人员加起来不到200人,团队的人才架构也不完整,真正有经验做临床研究的人员极少。另一方面,创新产品研发无法开展,基本都是总部的老产品。那时候,政策还不允许中国和全球同步研发做创新药,等一个临床试验批件需要2年时间,大家都等不起。

但默沙东坚定对中国研发的投入,原因来自两个方面:“第一,默沙东全球高管考察中国多次,看到中国本身经济、文化、人才各方面高速发展,他们认为医药行业的变化很快就会到来, 中国的潜力很大;第二,默沙东中国研发中心布局清晰,团队虽然年轻,但热情高涨、积极上进。”李正卿总结道。

回到默沙东这家百年老牌药企的初心,利润从来都不是他们做药物研发首先要考虑的。

“我们应当永远铭记,药物是为人类而生产,不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念,利润必将随之而来。”默沙东创始人乔治·默克(George W. Merck)的这句话,对行业影响深远,至今仍是默沙东遵守的圭臬。

而机会也一定偏爱早有准备的人。

2015年,国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,创新药审评审批制度改革的大幕由此开启。2017年10月,中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,这一具有里程碑意义的文件推动了中国的药品审评和国际接轨。

在政策的东风到来之前,默沙东做了大量准备工作。比如2014年、2015年期间广募业界顶尖科学家,做了人才储备,同时储备相应的产品线,制定了新产品的中国研发策略,这使得默沙东在新药审评审批改革后能抓住机遇,短时间将中国患者亟需的药物和疫苗带到中国。

李正卿表示,默沙东是一家以研发为主导的公司,“研发就是默沙东的竞争策略,因而公司只做创新药物和疫苗,不做任何仿制药和生物类似药。把最新的科学转化成产品,满足未满足的临床需求就是我们的使命。”默沙东实验室从1933年建立,汇集了很多优秀的科学家、顶尖人才和一流设备,曾有多位科学家凭借在默沙东实验室工作或合作的科研成果获得诺贝尔奖,最近的一位,是2015年和中国科学家屠呦呦一起获诺贝尔生理和医学奖的威廉•坎贝尔博士。

默沙东始终在研发上投入巨大,仅去年一年的研发投入就累计达130多亿美金,研发投入销售占比高达28.3%,由此足以体现默沙东对研发和创新的重视。

默沙东速度：战略和人才

“HPV疫苗和肿瘤免疫药物的上市是这十年来最值得我们自豪的两件事情。”李正卿说,因为这两个产品真正满足了中国患者和大众迫切的健康需求。

2018年,默沙东的九价人乳头瘤病毒疫苗(九价HPV疫苗)在中国上市,从递交到最后获批,只用了9天时间,堪称火箭速度。相比而言,此前的四价HPV疫苗审批历时10年。

同样是2018年,当前全球销售额最高(2020年全球销售额已经达到143.8亿美元)的肿瘤免疫治疗药物——K药(帕博利珠单抗),从递交材料到最后获批只用了不到6个月的时间,“这个速度也是创纪录的”。其首个获批的适应证是黑色素瘤。这是2014年就定下来的策略,当时制定了“四大一小”的产品线策略:四个大的瘤种肝癌、胃癌、肺癌、食道癌,一个小瘤种黑色素瘤。

默沙东之所以能在新药审批速度上屡创纪录,得益于国家新药审评审批制度的大力改革,也与其自身的运筹密不可分。

恶性黑色素瘤是K药在中国获批的首个适应证。这一疾病在中国的病人数量很少,每年发病率大概是十万分之一,此前的治疗方案十分有限,鲜有制药企业投入研发。“单从商业角度,有些领域大规模的投入,不一定有很高的回报,但做创新是为了满足社会公共健康的需求,不能完全用商业的角度看待问题,大家都知道的电影《非诚勿扰》就讲过一个恶性黑色素瘤患者无药可治最终逝世的故事,每一个患者都是一个鲜活的生命,如何拯救鲜活的生命,给他们提供希望,是我们做工作的原始动力。”李正卿说道。

在临床试验的方案设计上,默沙东也独辟蹊径。由于黑色素瘤在中国属于较为小众的肿瘤领域,尽管随机对照临床试验(RCT)是评价药物疗效的金标准,但并不总是可行,而单臂临床试验(single arm trial),采用历史数据作为试验组的参照,能够更多考虑患者的伦理要求,并且在样本量和评价时长上节省大量的时间成本,加快临床研发的进程。

K药获批的首个适应证便是基于单臂临床试验的结果,默沙东可谓开启了进口药启用单臂临床试验的先河,在那之后,大批药企采取跟随策略,纷纷效仿。

另一个让李正卿和团队感到自豪的事情是,因为研发中心的努力,目前中国的产品线,已完全实现从老产品到创新产品的成功转型。

2016年之后,默沙东中国新药产品获批进入收获期,至今5年时间,总共有30个新的适应证和新药获批。

“默沙东速度”还体现在优秀人才队伍的搭建。

李正卿介绍,药物研发需要团队的整体配合,因而其打造了跨部门的合作团队。在默沙东中国内部,这一团队取名为“中国项目团队”,包括临床研究、注册、临床运营、统计、写作、数据、医疗事务、市场等,这个团队相当于一个驱动项目研发的平台,可以根据疾病领域来调配人员,让团队之间无缝连接。“我对项目的成败负总责,各个环节都是向我汇报,不是向总部汇报,这种模式下,做决定快、执行效率高。”

现在来看,默沙东中国研发中心可谓不负厚望,快速获批的产品在市场上也有了回报。销售收入从十年前的5亿多美元到今天的近40亿美元,在跨国药企中从排第七位升到第二位,与此同时,中国在默沙东全球的地位也上升到第二,业绩增长的核心动力正是源源不断满足大众和患者需求的创新产品。

默沙东总部也因此对中国研发中心有了更大的信心,就此形成了一个良性循环:每一年总部都能看到这里有更多的价值、更多的产出,继而给予更大的投入,有了更大的投入就会有更多产出,然后形成越来越大的价值链。

“目前中国有上百个临床试验正在进行中,基本上中国重要的想要做的,总部都会全力支持。”李正卿充满自豪之情。

丰富的新药研发管线

外界熟知,默沙东在疫苗和癌症领域投入大,产出多。但实际上,默沙东自身的研发管线在多个疾病领域都有布局,成为多种原研药物的摇篮。

现在默沙东中国研发中心不只是要做创新的产品,也要做到创新不落后于其他国家,尽量做到中美药品同步提供给患者,这也是默沙东中国研发中心2025年的一个核心战略,即希望做到“同步创新”。

在肿瘤领域,除了K药,默沙东正在做联合用药的探索,比如K药与BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、ADC(耦联体药物)等做联合用药;还有一批正在做早期研发的新产品,目前重磅在研药品包括多个不同作用机理的创新产品(HIF-2α,CTLA-4、BTK抑制剂 、LAG-3、TIGIT、RIG-I和STING)。

目前,默沙东在全球范围内针对30多种类型的癌症开展1300多项临床试验,打造了在肿瘤免疫治疗领域规模最大的临床研究项目。在中国有60余个,项目覆盖18个癌症种类,涉及肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤等中国高发癌种。

在预防HPV感染方面,默沙东正在探索将这一疫苗从中国的女性人群拓展到男性人群的研究。HPV不仅会引发宫颈癌,男性身上的尖锐湿疣、头颈癌等多种疾病都与HPV有关。

在预防儿童病毒感染方面,默沙东有预防轮状病毒感染导致急性肠胃炎的五价轮状病毒疫苗。另外,预防婴儿RSV(呼吸道合胞病毒)感染的疫苗正处在研发过程当中。

其他慢性病领域,默沙东则有针对心衰的产品,近期正在做研究的有难治性咳嗽、非酒精性脂肪肝NASH、精神分裂症等疾病领域。

在罕见病领域,默沙东一直有针对肺动脉高压的产品,近期,又通过115亿美元收购了专注罕见病领域的Acceleron制药公司,壮大了其在罕见病领域的研发布局,进一步加强和平衡目前的研发管线。

更值得一提的是,默沙东在抗感染领域一直坚持做研发投入,这也是默沙东成立100多年来投资比较大的领域,覆盖HIV、丙肝病毒、急性和重症感染等多个治疗领域。,默沙东也是中国唯一一个拥有完整抗病毒、抗细菌、抗真菌三大条线药物,并在这三个领域持续投入研发的跨国医药企业。

抗感染类药物发展至今,很多企业因为耐药、利润空间小等原因,逐步放弃这一领域的投资,默沙东之所以坚持,与其自身的使命感密不可分。“以患者需求作为我们第一原则,以满足临床需求作为我们研发的首要考量因素,企业需要担当一定的社会责任”。

新十年，新目标：更多、更快、更新

十年耕耘，硕果累累。如今,默沙东中国研发中心已规划好了新目标——“更多、更快、更新。”

“更多”是指拥有更多的选择权、更大的话语权。李正卿表示,以往默沙东在中国做研发是有选择性的,按照总部的要求按部就班。“现在则是中国决定哪些产品能做,哪些做不了。基本上全球的创新药在中国都要做。”

“更快”即“同步创新”, 一方面,加速将全球已经获批的创新药物带入中国;另一方面,力争与总部同步研发进度,使中国成为全球新药第一批获批上市的市场(First Wave Market)。

“更新”是指中国研发从早期临床试验开始与全球同步,而不是加入后期的三期临床。同时建设新的研发能力,包括在生物信息学,生物标志物和伴随诊断领域的研究。目前,默沙东中国的产品研发部门已较为齐全,从早期、中期再到晚期研发(Late stage),涉及一个新药研发各个阶段的能力基本都具备,这在跨国药企在中国的研发中心里为数不多。

新十年,在默沙东中国研发中心的产品线部署明晰,分为三大部分:第一部分是早期研发,临床前与本土企业有很多合作,比如药明康德与康龙化成,默沙东与其合作多年,投入也较大。“有些全球新药其实起源于我们在中国的合作(早期原研药),比如治疗丙肝的药物择必达。”李正卿介绍说。

第二部分,深耕中国、服务全球。利用中国人才资源的优势,默沙东中国研发中心在量化科学(数据管理、生物信息学、统计)方面组建了一支专业团队,为全球研发做贡献。目前有近400人,这也是默沙东全球五大数据管理中心之一,不仅支持中国,还服务全球。

第三部分,满足中国未满足的医疗需求,了解中国及亚洲最常见疾病需求,制定更适合中国人群的研发策略,尽快把默沙东全球最前沿的科学、最创新的药物和疫苗带到中国来,让中国的患者和大众能够早日从中获益。

凡是过去,皆为序章。十周岁生日之后,默沙东中国研发的下一个十年已经启航——“希望与政府、其他跨国企业、本土企业一起携手,提升我们的整体研发实力,提升中国新药的创新能力”,李正卿博士满怀信心,”共同为健康中国2030的宏伟目标做出我们的贡献。”