《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》和政策解读及流程图

一、开展药品上市许可持有人制度试点有何积极意义？

药品上市许可持有人制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行做法，该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人（药品上市许可证明文件的持有者，即药品生产企业、研发机构或者科研人员）自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。而依据现行《药品管理法》，我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号，经药品生产质量管理规范认证后，方可生产该药品；药品研发机构和科研人员只有另办药品生产企业才能取得药品批准文号。这种药品注册与生产许可“捆绑”的模式，不利于鼓励创新，不利于保障药品供应，不利于抑制低水平重复建设。开展药品上市许可持有人制度试点工作，对于鼓励药品创新、提升药品质量、促进产业发展、满足公众用药需求，具有重要的意义。

上海实施这项改革，将促进本市创新药物审批核查制度改革，有利于药品科研人才、研发机构和创新企业集聚，助推中国（上海）自由贸易试验区及具有全球影响力科创中心的建设；有利于突破土地资源和环境资源约束，促进药品企业强强联合、做强做大，推动本市生物医药产业转型发展；有利于加快新药上市，落实供给侧改革和深化医疗体制改革，满足市民对价格合理优质药品的需要。

二、《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》制定的依据？

《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（以下简称《上海实施方案》）制定的主要依据包括：《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）、《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86号）等。

三、《上海实施方案》的实施期限是如何规定的？

自2016年7月25日起，实施至2018年11月4日。

四、药品上市许可持有人制度试点与现行管理制度主要有何区别？

主要区别在于：一是开展试点工作后，允许药品研发机构、科研人员持有药品批准文号，成为药品上市许可持有人，并对该药品的安全性、有效性和质量可控性负全面责任；二是批准上市药品的生产，允许持有人委托试点行政区域内具备资质和能力的药品生产企业承担。

五、试点药品范围是如何规定的？

试点药品范围主要包括2016年6月6日后批准上市的新药、按新标准批准的仿制药以及2016年6月6日前已批准上市的部分药品。不包括麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品。

六、对药品上市许可持有人有哪些条件要求？

药品上市许可持有人应当是注册地址位于本市且依法设立的药品研发机构、药品生产企业，或者工作地址位于本市且具有中华人民共和国国籍的科研人员，同时均需具备药品质量安全责任承担能力。

七、药品上市许可持有人有哪些义务与责任？

主要有七个方面：

一是履行法律规定的主体责任，包括药物临床试验质量管理、药品生产质量管理、流通质量管理以及上市后质量监测与评价、不良反应监测、上市后研究、风险获益评估等责任；

二是应建立有效的质量管理体系，形成人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等一整套能够保证主体责任有效落实的管理制度，并与受托生产企业、销售商的质量管理体系形成有效对接和管控；

三是应与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任，并督促受托生产企业切实履行；

四是委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品的，应约定销售相关要求，督促其依法依规并落实药品溯源管理责任；

五是应通过互联网等主动公开相关信息；

六是应按照规定购买商业责任险；

七是应履行上市药品造成人身损害的赔偿义务。

八、对受托生产企业有哪些条件要求？

主要有三个方面：

一是区域方面，要求受托生产企业应为试点行政区域内依法设立的药品生产企业。同时，从风险防控角度出发，对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理，明确风险程度高的试点品种（无菌药品、缓控释制剂、靶向制剂）原则上不能跨区域委托；

二是质量管理能力方面，要求受托生产企业应具有与试点品种相适应的生产质量管理体系；

三是资质方面，要求受托生产企业在申请上市许可时应持有相应生产范围的《药品生产许可证》。

九、受托生产企业有哪些义务与责任？

一是履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，并且承担相应的法律责任；

二是诚实守信，履行与持有人依合同以及质量协议等约定的相关义务，并且承担相应的责任。

十、如何申请参加试点？

一是报告参加试点。符合本市试点范围和条件的申请人、持有人和受托生产企业应向上海市食品药品监督管理局（以下简称市食品药品监管局）提交参加试点的报告，市食品药品监管局核实后将在政务网上公示相关信息，并提供提前介入和指导服务；二是提交药品注册申请。申请人和持有人应按市食品药品监管局公布的相关办事指南要求，递交有关电子和书面材料，经市食品药品监管局审查后，上报国家食品药品监管总局审评审批。

十一、试点工作中如何加强事中事后监管？

主要有四个方面：

一是加强对本市持有人及批准上市药品的监督管理，内容包括监督持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况，督促持有人建立严格的质量管理体系，确保主体责任落实到位。

二是加强对本市受托生产企业的监督管理，内容包括监督受托生产企业严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）组织生产、履行与持有人约定义务等情况。

三是对其他试点行政区域内的受托生产企业，加强与其所在地省级药品监督管理部门的信息沟通、衔接配合，联合开展延伸监管。四是加强信息公开，主动公开持有人履行义务情况、日常监督检查情况和行政处罚等监督管理相关信息。

监管过程中发现存在违法违规行为的，依法进行查处，并追究相关责任人的责任，相关处罚信息录入本市公共信用信息服务平台，实施联合惩戒；涉及其他试点行政区域受托生产企业的，移交所在地省级药品监督管理部门依法查处。发现批准上市药品存在质量风险的，依法对持有人、相关单位和试点药品采取相应风险控制措施。

十二、上海对参加试点提供哪些鼓励政策？

一是设立了试点药品的风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的持有人和受托生产企业，提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴；二是提前介入加强服务，对试点单位、试点品种开辟绿色通道，加大技术指导和服务力度。

办理流程图

附 上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案

沪府办〔2016〕64号

各区、县人民政府，市政府有关委、办、局：

市食品药品监管局制订的《上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》已经市政府同意，现转发给你们，请认真按照执行。

上海市人民政府办公厅

2016年7月25日

上海市开展药品上市许可持有人制度试点工作实施方案

根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）、《食品药品监管总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86号）要求，结合本市实际，制定本实施方案。

一、总体思路和实施目的

通过对接国际通行规则，加强组织指导，提前介入服务，采取相关配套监管措施，突出药品上市许可人主体责任，加强试点品种上市许可与事中事后监管衔接，设立风险救济制度，积极稳妥有序推进试点，以鼓励研发创新，促进企业强强联合，加快药物研发成果转化，加快临床急需新药上市，推动生物医药产业健康发展，保证药品质量和安全，满足病患临床需求。

二、试点原则

（一）依法依规。对接国家试点方案，依法依规开展相应创新试点工作。

（二）全程风险可控。在配套制度设计到试点全过程中，开展相应风险评估，加强试点品种上市许可和事中事后监管衔接，落实风险防控措施。

（三）对接国际通行规则。主动适应生物医药产业全球化趋势，积极借鉴国际药品上市许可通行规则，制定相应的配套制度。

（四）可复制可推广。及时总结评估，形成可复制、可推广的试点经验。

三、试点内容

药品研发机构、科研人员、药品生产企业可以作为药品注册申请人（以下简称“申请人”），提交药物临床试验申请、药品上市申请。申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人（以下简称“持有人”），法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。

持有人如不具备相应生产资质与能力的，须委托试点行政区域内具备资质和能力的药品生产企业（以下称“受托生产企业”）生产批准上市的药品。持有人具备相应生产资质和能力的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。

在药品注册申请审评审批期间或批准后，申请人或持有人可以提交补充申请，变更申请人、持有人或者受托生产企业。

四、试点范围

（一）试点对象和条件

1.持有人

（1）注册地址位于本市的药品研发机构、药品生产企业，或者工作地址位于本市且具有中华人民共和国国籍的科研人员。

（2）具备药品质量安全责任承担能力。

2.受托生产企业

（1）为在试点行政区域内依法设立的药品生产企业。

同时，为有效落实持有人对受托生产企业的管理，强化事中事后监管，切实保障试点品种药品的质量安全，根据产品风险程度，对受托生产企业能否跨试点行政区域实行分类管理。对风险程度高的试点品种，受托生产企业原则上应当为本市药品生产企业。

（2）具有与试点品种相适应的生产质量管理体系。

（3）应当持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》。

（二）试点品种范围

1.2016年6月6日后批准上市的新药。具体包括：

（1）按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1—4类、第5类（仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂），中药及天然药物第1—6类，治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药；

（2）化学药品注册分类改革实施后，按照新的化学药品注册分类（以下简称新注册分类）申报的化学药品第1—2类。

2.按照与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。具体包括：化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第3—4类。

3.2016年6月6日前已批准上市的部分药品。具体包括：

（1）通过质量和疗效一致性评价的药品；

（2）试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。

4.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点品种范围。

五、试点双方义务和责任

（一）申请人和持有人义务和责任

1.履行《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）以及其他法律法规规定的有关申请人、持有人在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务，并承担相应的法律责任。持有人应当建立覆盖影响试点药品质量相关因素的质量管理体系，与受托生产企业、销售商的质量管理体系形成有效对接和管控，并制定符合药品GMP、GSP要求的人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等一整套能够保证质量主体责任有效落实的管理制度。

2.持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任，并且诚实守信、认真履行。

3.持有人可以委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。

4.持有人应当通过互联网等，主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。

5.持有人应当按照规定购买商业责任险。

6.批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。属于受托生产企业、销售者责任，持有人赔偿的，持有人有权向受托生产企业、销售者追偿；属于持有人责任，受托生产企业、销售者赔偿的，受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。具体按照《中华人民共和国侵权责任法》等法律规定执行。

（二）受托生产企业的义务与责任

1.履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，并承担相应的法律责任。

2.诚实守信，履行与持有人依合同以及质量协议等约定的相关义务，并承担相应的责任。

六、办理程序

试点期间，符合本市试点范围和条件的申请人、持有人和受托生产企业应当向市食品药品监管局提交参加试点意向报告，市食品药品监管局核实后，在政务网上公示相关信息，并提供指导服务。申请人和持有人应当按照《药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办事指南》（另行发布）要求，向市食品药品监管局递交相关电子和书面材料，申请注册试点品种。

七、监督管理

（一）上市后监管

市、区食品药品监管部门应当按照职责分工，切实加强对本市持有人、受托生产企业以及试点品种的监督管理。

1.加强对本市持有人及批准上市药品的监督管理。加强对持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况的监督管理，督促持有人建立严格的质量管理体系，确保责任落实到位。

2.加强对受托生产企业的监督管理。对本市受托生产企业，加强对药品生产者在药品GMP条件下实施生产的监督检查，发现生产、经营环节存在风险的，及时采取控制措施；对非本市受托生产企业，联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。

3.发现批准上市药品存在质量风险的，根据实际情况，对持有人及相关单位采取约谈、发告诫信、限期整改、修订药品说明书、限制使用、监督召回药品、撤销药品批准证明文件以及暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施。

4.对违反《药品管理法》等法律法规和本方案有关规定的本市持有人及受托生产企业，依法查处并追究相关责任人的责任。

（二）信息公开

市食品药品监管局应当主动公开持有人履行义务情况、日常监督检查情况和行政处罚等监督管理相关信息。试点品种药品的受理、审评、审批、上市后变更等相关信息由食品药品监管总局按规定主动公开。

八、试点保障措施

（一）加强组织领导。在市政府领导下，由市食品药品监管局、浦东新区政府等部门和单位组成试点工作小组，加强统筹协调，落实工作责任，及时研究解决遇到的问题，推进试点工作。

（二）完善工作机制。建立药品上市许可持有人制度试点工作的季度工作例会制度、信息沟通机制等，加强试点各方的信息互通和工作协调，集聚各方力量，形成工作合力；建立上下联动机制、应急处置机制，妥善处置试点推进过程中可能发生的突发状况。

（三）实施鼓励政策。一是设立风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的上市许可持有人和受托生产企业，提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴；二是提前介入加强服务，对试点单位、试点品种开辟绿色通道，加大技术指导和服务力度。

（四）加强评估总结。充分发挥相关专家作用，每年对试点工作进行评估，对取得成效和面临问题进行回顾、分析，并采取针对性措施，保障试点工作的顺利推进。同时，加强经验总结、完善制度设计，积极推进试点经验可复制、可推广。

九、其他

（一）本方案中“风险程度高的试点品种”指的是无菌药品、缓控释制剂、靶向制剂。

（二）试点工作将根据食品药品监管总局相关指导意见，由市食品药品监管局具体负责相关推进工作。

（三）试点工作自2016年7月25日起开始，至2018年11月4日结束。

来源：SHFDA