CAR-T细胞治疗药物成本经济学

CAR-T为代表的细胞治疗药物自去年以来得到广泛的关注，这不仅仅与其颠覆性的治疗效果有关，更是基于其高昂的治疗价格。首个CAR-T药物Kymriah诺华将其定价为47.5万美元，第二个CAR-T药物Yescarta定价为37.3万美元。根据各自财报显示，Kymriah在2018年第一季度的销售额为1200万美金，Yescarta在2018年第一季度的销售额为4000万美金，销售额稳步攀升，Kymriah在近日也收获了第二个适应症，CAR-T药物未来的看似机遇无限。

此外，2018年4月美国CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）宣布，同意为高昂的CAR-T疗法费用买单。具体而言，如果在院外治疗，CMS为接受Kymriah治疗的患者支付约50万美元的费用，为接受Yescarta治疗的患者支付约40万美元的费用，患者仅需支付20%的费用即可。同时，如果是住院治疗，加上副作用维持治疗方面的考虑，最高补助费用可达到150万美元，这一政策的出台将一步增加CAR-T药物的可及性。

但是纵使医疗机构提出了各类的补助政策，人们仍然对CAR-T药物的高昂定价难以接受，笔者曾在前文（单克隆抗体药物成本经济学路线图）对单克隆抗体药物的成本进行过解析，考虑到CAR-T药物的特殊性，工艺方面仍然具有很多差异性，同时两者的技术发展成熟程度和自动化生产程度仍有很大差距。本文笔者试图从成本、流通和疗效多个角度还原CAR-T药物的cost和benefit，希望更多有需要的患者能够接受到CAR-T药物的治疗。

CAR-T药物的生产成本

众所周知，CAR-T药物根据细胞治疗的供体可以分两种，一种为自体治疗，通过提取患者自身的T细胞，然后继续激活、转化和扩增等过程，再将工程化的T细胞回输到原患者体内；另一种则为异体治疗，患者可以随时接受其他供体工程化的T细胞治疗。从两种治疗方案来看，即可以明显体会到两种治疗方案的治疗成本上的差别。考虑到目前大部分细胞治疗仍然是自体治疗方式，英国Biopharm Services的两位研究员Adriana G. Lopes和Andrew Sinclair即在BioProcess International杂志上首次解析了自体细胞治疗方案的成本组成。

他们采用DC（树突细胞）细胞治疗来模拟了CAR-T自体治疗的过程和成本构成，一个长达8天的DC自体治疗过程从细胞的收集、分化、成熟和冻存等环节由50个步骤组成，其中棕褐色背景的步骤为部分自动化过程，绿色背景的步骤为全自动化过程。 用于细胞分离淘洗的自动化装置为Sepax（BioSafe SA）、PureCell Selectl （Pall Corp.）、COBE 2991 Cell Processor（Terumo BCT）以及RoboSep（StemCell Technologies） ，用于细胞扩增的装置主要有Quantum Cell Expansion System（Terumo BCT）、Cocoon

（Octane Biotech）、DynaMag CTS（Life Technologies）和CliniMACS（Miltenyi Biotec）等系统。

▲ 自体DC细胞治疗操作步骤

这其中假定的条件为，起始材料为 1 × 1010 cells/mL 全血细胞，一个剂量的DC细胞数量为2 × 107 cells，一个操作团队有3个操作员、一个主管、一个QA（Quality assurance ）和两个QC（Quality control ）组成。手动操作主要在背景等级B洁净等级的超净工作台中工作，其失败率假定为10%，自动操作主要在背景等级C洁净等级的车间中工作，其失败率假定为3%。同时，以一个122平米的细胞治疗车间来计算，手动操作车间的建设成本为96.1万美金，封闭自动化操作的建设成本为91.6万美金，似乎并没有减少多少。

▲ 自体DC细胞治疗厂房建设成本

但是自动化操作因为仪器要求更高，因此设备投入将会更高，手动操作厂房建设加上设备的总投入为139万美金，半自动化的总投入达到1060万美金，可能是全自动化设备的集成化程度更高，其固定资本投入反而比半自动化还要低，仅为631万美金。

进一步对产能进行计算，由于手动操作时间更长，因此一年最多能生产26个批次，以10%的操作失败率来计算，加上固定投入和维护成本，毎100万个DC细胞的生产成本为94美元；而半自动化每年最多可以生产84个批次，操作失败率可以控制在3%，毎100万个DC细胞的生产成本最低，仅为68美元。全自动的基于设备数量的限制，每年最多可以生产50个批次，100万个DC细胞的生产成本为77美元。可见，封闭的自动化设备不仅可以提高安全性，同时也可以有效降低成本，部分半自动化的策略最为经济。

▲ 自体DC细胞治疗手动操作产能分析

分析师通过软件模拟继续对成本组成进行分析，以手动操作为例的话，人工成本占到50%，一个剂量的人工成本达到987美元，一年花费总计为70.3万美元。占第二位的原材料费，如培养基、生长因子以及缓冲溶液等，占比达到25%，每个剂量为344美元，一年花费总计为34.3万美元。固定成本的折旧费将达到18%，一年花费总计为24.5万美元。耗材费用占比最低，仅贡献1%，一年花费总计为1.1万美元。

而如果转入半自动工艺，固定成本占比来到第一位，达到47%，每个剂量为656美元，一年花费总计为187.6万美元。占第二位的仍然是原材料费，如培养基、生长因子以及缓冲溶液等，占比达到18%，每个剂量为243美元，一年花费总计为72万美元。人工成本降至第三，同样占到了18%，一个剂量的人工成本降至246美元，由于一年生产批次多，一年花费总计仍为70.3万美元。同时值得注意的是，自动化工艺的加入将提高耗材费用，占比达到3%。

如果全面转入自动化工艺，固定成本占比同样为第一位，达到41%，每个剂量为651美元，一年花费总计为111.6万美元。占第二位的再次是人工成本，占到了26%，一个剂量的人工成本为410美元，由于一年生产批次多，一年花费总计仍为70.3万美元。原材料费降至第三，如培养基、生长因子以及缓冲溶液等，占比达到16%，每个剂量为249美元，一年花费总计为44.3万美元。同时值得注意的是，全自动化工艺条件下耗材费用继续升高，占比达到了5%。

▲ 自体DC细胞治疗手动操作成本组成

接着通过敏感性分析，发现随着失败率的降低在在基础值94美元/100万细胞的基础上将有效减少，而失败率提升至20%后，成本就增加10%左右，该规律应该对所有的操作模式都适用。

▲ 自体DC细胞治疗手动操作成本的敏感性分析

因此综合以上分析，细胞治疗药物的主要成本来自于人工，同时失败率跟成本也息息相关。封闭的自动化设备的引入不仅可以提高安全性，同时也可以有效降低成本，部分半自动化的策略最为经济。虽然细胞治疗药物的规模不大，但是原材料的单价也居高不下，因此原材料费用在几种生产模式中都不容忽视。本文较为遗憾的是并没有使用真实的CAR-T药物生产流程进行计算，同时似乎也并没有把质量检测这一重要成本计算在内，但仍然不失为少有的对细胞治疗药物进行成本分析的优秀案例，对于CAR-T药物的成本控制也极具有指导性意义。和大多商品一样，CAR-T药物的成本基本在其最终售价的10%左右，所以很多时候药企宣称高昂价格来自于高昂的生产成本仍然只是一种托词，更多的是把相关研发成本分摊在内。

此外，需要考虑的是整个CAR-T治疗的成本一方面集中在药物的生产成本，另一方面则来自于维持治疗成本。

CAR-T药物的治疗成本

根据美国医疗机构的分析，接受CAR-T药物治疗开始，从检测到开始接受治疗，再到维持治疗，每一步的费用都极为不菲，当然接受治疗的CAR-T药物则是最大的费用，其跟成本的关系上文已经进行过讨论。另一个重要支出，从下表中也可以发现即为维持治疗的相关费用。

▲ CAR-T药物的治疗费用

细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是CAR-T药物两个最主要的副作用。细胞因子释放综合征为CAR-T细胞治疗的常见并发症，甚至可危及生命。CAR-T细胞输注到体内后，由于嵌合抗原受体与相应的肿瘤相关抗原特异性结合，CAR-T细胞被激活并开始增殖，引发细胞因子级联释放，介导多类免疫反应，从而引起发热、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现，通常在接受CAR-T药物注射后一周即出现细胞因子释放综合征。

特异性细胞因子拮抗剂的应用可以使症状获得相应的缓解，目前，抗IL-6受体单克隆药物托珠单抗已广泛应用于CAR-T所引起的CRS中。托珠单抗可使临床症状快速缓解，且不会抑制CAR-T细胞增殖或降低其抗肿瘤活性。糖皮质激素是一类常用的免疫抑制剂，也在多个临床试验中被用来控制严重的CRS，可以快速有效地降低细胞因子水平，使临床症状得到缓解。Kymriah对于细胞因子释放综合征处理方案达到了五线，这些细胞因子拮抗剂和类固醇的频繁使用也极大的提高了CAR-T疗法的费用。

▲ Kymriah的细胞因子释放综合征处理方案

CAR-T药物的临床价值

近日，根据美国Institute for Clinical and Eco-

nomic Review（ICER）对CAR-T药物一项最新的药物经济学报告显示，以急性B细胞型淋巴细胞性白血病和B细胞淋巴瘤中，分别以标准治疗药物Clofarabine和化疗作为对照，ICER对Kymriah和标准治疗进行了药物经济学的建模和比较。

首先在生存期方面进行考虑，Kymriah的五年生存率为43%，而标准治疗药物Clofarabine的仅为11%，Kymriah的临床效益明显。

▲ Kymriah和标准疗法的生存期比较

通过的最终的数据分析，在急性B细胞型淋巴细胞性白血病中，Kymriah大大的提高患者的生存时间，平均可有长达9.28年的质量调整寿命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs），而Clofarabine却只有2.11年。换算到单个质量调整寿命年，Kymriah只要7.18万美元，而Clofarabine却高达16.06万美元，远高于Kymriah花费；而在B细胞淋巴瘤中，Kymriah平均可有长达5.87年的质量调整寿命年，化疗仅有2.34年。换算到单个质量调整寿命年，Kymriah花费为10.5万美元，化疗为6.24万美元，稍低于Kymriah花费，但考虑到Kymriah大幅提高质量调整寿命年，这样的成本仍然可以接受的。此外，B细胞淋巴癌的平均被诊断出来的年龄是70.4岁，而Kymriah治疗的急性白血病则只有12.7岁，站在这样的角度考量，CAR-T药物的临床价值进一步被放大。

▲ Kymriah和标准治疗药物经济学的建模和比较

结语

当前CAR-T药物在国内外发展迅猛，竞争激烈，国内仅CD19为靶点的项目即达到了12个，上市后同样将会面对价格的竞争，如何控制后期生产有效成本将是每个企业需要考虑的问题，更多封闭自动化的设备引入，更低廉的培养基和缓冲液使用将是降低成本有效方式。

同时基于国人聪慧和灵巧，笔者曾预言整个CAR-T药物的价格降低将始于中国，国产化设备和材料的替代不仅是国内药企应对当前贸易战的备选方案，更是将来走向世界的有效保障。另一方面，当药企努力提供更好的治疗方案的同时，我们的医保系统也需要提前出台更惠及于民的医疗政策，只有这样，革命性的CAR-T药物疗法才会更离病患更近一些。

参考文献

1.Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture Autologous Cell Therapies Part 1

2.Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture Autologous Cell Therapies Part 2

3.Chimeric Antigen receptor T-cell therapy for B-cell cancers:effectiveness and value

来源：生物制药小编

作者：医药局外人

来源：生物制药小编   作者：医药局外人