汤森路透：中国生物制品和生物类似药产业面临重大变革

由于缺乏“生物类似性”的监管定义，中国没有重组蛋白生物治疗药物的生物类似药上市。与美国和欧洲不同，中国对于生物类似药开发缺乏监管方法，无论是新药还是已有药物的类似物，所有生物治疗药物均必须遵照相同的许可途径。中国监管机构尚未制定定义生物类似药的常用标准，如生物物理学特性、临床有效性和安全性等效的分析鉴定和验证方法。可作为生物类似药的药物，更精确的描述是原研蛋白的另一翻版或复制品，或常称作生物类似物（Follow-onbiologics，简称FOB）。

生物制品和生物类似药在中国的开发和销售方式即将发生改变。2014年10月，CFDA的药品审评中心（CDE）发布了有关生物类似药开发、生产、销售的首个指导原则草案。CDE最近发布了生物制品许可所需的稳定性研究指导原则。自1985年药物监管程序改革以来，中国采取了许多措施，这是其中两例。生物类似药草案向欧洲和美国生物类似药监管指导原则看齐，其发布表明CFDA致力于开发符合西方标准的生物治疗药物。

与世界其他国家一样，中国需要大量价格可负担的生物治疗药物，生物类似药将满足这一需求。重组蛋白治疗药物，如干扰素、生长激素、重组胰岛素、红细胞生成素、单克隆抗体，彻底革新了顽固和重大疾病的治疗，如感染性疾病、自身免疫性疾病、癌症和糖尿病。由于重组生物制品的发明、开发和生产费用很高，因此它们属于全球市场上价格最贵的药物。一些销售量最大的最昂贵生物制品，专利垄断权已经结束或将在接下来的几年内结束。生物类似药带来了希望，将有更多患者用上这些强效药物。

CDE和CFDA最近采取的行动表明，中国致力于为国民提供高质量并且可负担的生物治疗药物，并引起人们对此类药物前景问题的关注。若通过，那么中国生物类似药的新监管方法将怎样改变所有生物制品的销售途径？若采纳这些指导原则，是否会提高品牌生物制品替代物的可用性和质量？中国的生产商是否可以达到指导原则中制定的GMP标准？他们是否能满足更大需求？中国制造的较高质量药物是否会侵蚀跨国公司的市场份额？世界级中国生物制药和生物类似药是否会影响全球市场？

中国目前的生物制品行业

生物制品占据中国制药销售总额的一小部分，但正在增长。据估计，2013年中国药品销售额为750亿美元，生物制品占2%（10亿美元）。在全球药品销售中，中国已跃居第二，仅次于美国，预期未来几年内每年将保持每年10%-20%的增长速度。预计生物制品将是这一增长的中坚力量。

生物制品非常有效，但很昂贵，在中国这是一个尖锐的问题，阻碍了市场扩张。中国城市居民的大部分医疗费用通过医疗保险报销。药物是否可报销取决于该药物是否列于国家医保（NDR）目录。然而，许多第一代和第二代重组生物制品未列入目录，报销份额低或不报销。这些患者必须以其他方式来支付这些药物，通过个人保险计划或自费。大多数国民生活在农村地区，可以获得的医疗保险有限，年收入很低。这些患者无力购买昂贵的生物制品。

质量将影响生物制品在中国的发展。中国政府、公民和医生关注所提供药物的质量。CDE近期的监管行动表明了政府致力于保证公民能够获得优质的生物制品。虽然从西方进口或由西方公司在中国生产的品牌生物制品占据了重要市场份额，但中国生产的FOB正与之竞争。全国各地有许多生产和销售一代重组蛋白药品的公司。至少有9个公司销售安进的Epogen（重组人促红素，用于治疗贫血），有18个公司销售安进的Neupogen（非格司亭，用于治疗中性粒细胞减少症）。虽然这些公司间的竞争可降低价格，但它们的生产能力极小，且质量控制程序未达到全球标准。中国的城市居民和医生极为关注这些药品的相关质量问题，且选用药物时不愿使用这些药物。那些符合西方生产药品标准而又价格适中的中国药物的需求量极大，有极大市场机遇。

由于缺乏国内生产的高质量生物制品，西方生产的品牌药物尽管价格昂贵但仍占据极大市场份额。这些药物占据着重要市场份额，尤其是富裕的城市居民可拿出额外的钱购买。赛诺菲和诺和诺德以它们的重组胰岛素“来得时”和“诺和力”占据糖尿病市场的主要份额。恩利（安进）和修美乐（艾伯维）在2013年上市，用于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。

糖尿病在中国是主要健康问题，重组胰岛素在中国有大量需求。根据国际糖尿病基金会的报告，9%的中国人（大约1亿人）患有某一类型的糖尿病或其并发症。据中国研究情报2014报告，在中国一家抽样医院，从2005年至2013年，甘精胰岛素销售的CAGR（复合年增长率）超过70%。预计到2016年，糖尿病市场销售额将持续增至30亿美元。来得时（甘精胰岛素）等重组人胰岛素和诺和力（利拉鲁肽）在西方国家是畅销药，收益达数亿美元。自2004年，来得时开始在中国销售。2011年，诺和力上市。10-15天疗程的诺和力价格为878元（140美元），2013年，中国销售额为2200万美元，已跻身顶级市场，超过美国、欧洲和日本。自2005年，至少有两种甘精胰岛素FOB上市，为长秀霖（甘李药业；北京）和优思灵（联邦制药；香港），其他公司正在开发更多版本。长秀霖占据市场份额第二位，次于来得时。

生物类似药开发的新监管方法将如何影响中国生物制品的未来？

中国政府、医生和患者正急于寻求安全、有效并且价格优于当前可用FOB的生物治疗药物。

生物类似药的指导原则草案表明CFDA旨在为国民寻求高质量且可负担的顶级生物制品的生物类似药。指导原则的目的是指导生物类似药的研究和开发，并促进生物制药产业在中国的发展。

指导原则旨在达到甚至超过欧洲EMA、美国FDA和世界卫生组织指定的全球标准。它们代表了生物类似药的首个中国监管定义，生物类似药为一种重组治疗蛋白，在质量、安全性和有效性方面与已获批生物药物氨基酸序列相同。它们要求提供数据证明所开发的生物类似药符合此定义的所有特性。它们描述了逐步开发方法，包括分析试验、动物试验和人类临床评价指南。比较研究必须证明申请药品和参考药品之间没有重大差异。比较研究中仅可使用在中国获批的生物制品。指导原则有意缩短开发周期，但注重上市后药物警戒。

已发布了指导原则，并由一个指定的生物药剂学专家组实施评审。鉴于这一指导意见的重要性及复杂性，预计CFDA将会非常谨慎地推进这件事，其最终推荐版本预期会在年内出台。

在信达生物制药的CEO俞德超看来，新的生物类似药指导原则将对中国的整个生物制品产业产生重大影响。他们明确规定了批准要求，并对那些想加入此产业竞争的公司增设了障碍。不符合这些较高标准的FOB生产商将发现难以在市场中立足，除非他们有能力变革。重要的是，一旦采纳了新的指导原则，将确保供国民使用的药品得到改良。

若今年获批，则新的指导原则为较高质量的生物类似药绘制了蓝图，但中国公司为中国人民提供世界级的生物类似药尚需时日。生产方面将面临较大挑战，因为将需要性能、工艺控制和质量体系。

生物类似药的开发和生产是一项复杂和昂贵的工程。配备和查验符合西方质量标准的重组蛋白质生产操作需要时间，用于开发和查验优质工艺。可能需要花费4-6年时间，成本为2-8亿美元。将有必要采取符合药品生产质量管理规范可接受质量标准且能满足预期较大需求的操作。当前仅有少数公司能够大规模地工业化生产重组蛋白。俞德超称，整个国家复合生物反应器的生产能力不到3万升。与之相比，在生物制品和生物类似药的全球主要生产国韩国，生产能力为50万升。

目前的基本结构是由质量体系有限的大量小生产商构成，从这一基本结构向大批量生产符合GMP的生物制品或生物类似药的结构转变将需要投资、专业知识和时间。中国公司正努力成为世界级生产商。这些公司计划不久后建立生物制药的GMP设施。信达生物制药正在苏州生物纳米科技园建设一个价值1.4亿美元的工厂，资金源自海外和国内投资者。信达生物制药的计划之一为在中国建立首个GMP依从的重组生物制品公司，年产量15000升，并达到CFDA、EMA和FDA标准。沈阳三生公司已建成一个EMA达标的生产厂。复兴医药和汉霖生物制药的合资公司上海复宏汉霖生物技术有限公司在2014年开始建设一个一万平方米的单克隆抗体GMP厂。新厂还旨在满足单克隆抗体药物的商品生产需求。复宏汉霖的在研产品包括4种单抗：美罗华、赫赛汀、安维汀和修美乐的复制品，已将其作为新药提交至CFDA用于临床试验审批。

大制药商已在中国有大型研发中心，可能将计划建设私有生产厂或与本土公司签订合同。使它们的产品本土化有明显优势，而且中国也鼓励它们这么做。赛诺菲在全国有三个生产厂。如果生物制品的经济前景有所改善，且更多中国本土生产商获得专业技术和能力，那么其他大型　制药生产商是否将开始考虑将中国作为他们的产地？对此尚有待观察。

希望受监管的生物类似药产业将使这些药物的价格更为适中，并被列入中国患者的医保目录。俞德超称，预期中国生物类似药折扣达50%，超过品牌生物制品。国产生物类似药相对于进口品牌产品还将有市场优势，并可获得较大折扣。各种法规会确保较高的质量。若这些药物被列于NDR且有较大折扣，则将使更多参保患者受益。然而，在未普及情况下，大多数未参保人群仍买不起这些药物。据报告称，正在采取措施纠正这一问题。

有了时间、资金投入和技术开发，中国公司无疑将能够大批量生产优质生物制品和生物类似药。

当它们实现了这一目标后，是否将延伸至国际市场？Celltrion和三星BioEpis等韩国公司正在将它们的产品销往西方国家。Celltrion在2014年将它的英利昔单抗Remsima销往欧洲，并向美国提交了一份351（k）的审批文件。两家公司已同制药产业巨头赫升瑞和默克结盟。结盟使得这些公司能够进入有利可图的国际市场。

一些中国公司已将它们的药物销往海外。三生公司销售Epiao（重组红细胞生成素），该药已在17个国家注册。上海中信国健药业自2006年起，已将Yisapu出口至哥伦比亚，并延伸至印度和其他拉丁美洲国家。合作利于全球化战略。例如，2013年，以美国为基地的Oncobiologics就与浙江临海的华海药业股份有限公司达成一项协议，在30多个不出名的发达国家市场开发、生产和销售修美乐、美罗华、安维汀、赫赛汀的生物类似药。

其他中国生产商是否将步其后尘尚有待观察。迄今为止，尚没有中国生产的重组蛋白销往美国或重要欧洲国家。

在中国，生物制品行业正处于转折点。生物制品和生物类似药新指导原则草案将对这些药物的质量产生重大影响，并对它们在中国较大患者人群中的可用性有重大影响。中国生物技术产业正在投资扩展其性能和产量，以达到预期要求。这些药物必将成为中国快速成长制药产业的主要促进力量。

来源：姜广策微博