2024 ASCO公布第三代ALK抑制剂长期随访数据，患者中位无进展生存期突破五年

2024年美国临床肿瘤学会年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于5月31日至6月4日在芝加哥举行。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会是外界了解肿瘤领域最新诊疗技术的重要窗口。今年ASCO 年会的主题是“The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure”，强调科学与人文在癌症照护中同样重要，也提到了“走向治愈”的概念。

根据ASCO年会官网，今年有5000+摘要入选，其中有81项研究入选本次会议重磅突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）。在ALK阳性非小细胞肺癌领域，辉瑞研发的第三代ALK抑制剂洛拉替尼III期CROWN研究的长期随访结果非常亮眼。

这项研究旨在评估博瑞纳®（洛拉替尼，第三代ALK抑制剂）对比第一代ALK抑制剂在既往未经治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。经过五年的中位随访，根据研究者的评估，博瑞纳®治疗组中位无进展生存期（PFS）仍未达到。其观察到的风险比（HR）为0.19（95%置信区间[CI], 0.13-0.27），即与第一代ALK抑制剂相比，博瑞纳®将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。此外，博瑞纳®治疗组中有60%的患者五年后仍未见疾病进展或死亡(95% CI,51-68)，而对照组仅有8%(3-14)。[1] 这些数据已同步发布在《临床肿瘤学杂志》上。

“CROWN研究的最新数据显示，洛拉替尼组的60%晚期肺癌患者在五年后病情仍未见进展。这一结果非常振奋人心，也让更多肿瘤患者看到了高质量长生存的可能与希望，”辉瑞中国区总裁、RDPAC执行委员会主席、中国外商投资企业协会副会长Jean-Christophe Pointeau表示：“扎根中国市场35年来，辉瑞始终致力于让中国患者能同步获益于全球医学科学进步带来的福祉。未来，辉瑞将继续携手各届共同抗击癌症劲敌，为实现 ‘健康中国2030’规划纲要提出的‘总体癌症五年生存率提高15%的目标’再添助力。”

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤[2] ，也是我国发病率和死亡率高居首位的恶性肿瘤。最新发布的《2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况》预估，2022年我国新发肺癌病例数约106万，而因肺癌死亡的人数高达74万[3] 。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占80-85% [4]。由于患者基数庞大，ALK阳性非小细胞（NSCLC）肺癌虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视，且有约25-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移[5] ，面临生存期与生存质量的双重挑战。

然而，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对于靶向治疗有较好的应答，第一代ALK抑制剂克唑替尼的出现，显著延长了这一“钻石靶点”患者的生存时间。在随后的10年间，ALK抑制剂持续迭代，让ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床结局得以持续改善。辉瑞研发的全球首款第三ALK抑制剂洛拉替尼具有独特的环状结构，更容易穿透血脑屏障，并且可以抑制 ALK靶点的耐药突变。ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床获益的提高，是肺癌防治领域的一大进步，也为更多肿瘤患者带去“活得更长，活得更好”的希望。

此次更新分析显示，博瑞纳®将患者颅内（IC）疾病进展风险降低94%（HR, 0.06; 95% CI, 0.03-0.12）。博瑞纳®治疗组的中位颅内进展时间尚未到达（95%置信区间，未达到-未达到），而第一代ALK抑制剂治疗组的这一数据为16.4个月（12.7-21.9）。在基线无脑转移的患者中，接受博瑞纳®治疗的114名患者中仅有4人在治疗最初的16个月内出现脑转移，而接受第一代ALK抑制剂治疗的109名患者中有39人出现这一情况。截至分析时，CROWN研究中博瑞纳®治疗组仍有50%的患者在继续接受治疗，而第一代ALK抑制剂治疗组仅有5%的患者继续接受治疗。五年随访数据显示，第三代ALK抑制剂博瑞纳®与第一代ALK抑制剂在安全性上与既往研究结果一致，未见新的安全性事件。[1]

中国是CROWN研究的中心之一。广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示：“数据显示，洛拉替尼对中国患者的疗效均与此前全球性研究中的表现相当甚至更优，为其成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的标准疗法提供了进一步支持。ALK阳性NSCLC患者中，有半数确诊时还不到50岁[6] 。他们的诉求不仅包括‘活得更长’，更包括了‘活得更好’。我们也希望能够进一步积累洛拉替尼在真实世界中的应用数据，为更多ALK阳性晚期NSCLC患者走向‘临床治愈’提供证据与经验。”

2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会公布的《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，进一步明确了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的“I级优先推荐”地位；包括美国国家癌症网络（NCCN）指南在内的国内外各大权威指南也将其视为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗优选推荐。

关于CROWN研究

CROWN研究是一项随机、开放性、平行双臂III期试验。在研究中，296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1的比例随机接受博瑞纳单药治疗（n=149）或赛可瑞单药治疗（n=147）。CROWN研究的主要终点是基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括基于研究者评估的PFS、总生存期（OS)、客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（IOR）和安全性。鉴于随访三年后仍未达到中位PFS，为此进行了一次计划外的事后分析，旨在借助五年这具有临床意义的里程碑式的随访点，根据研究者对肿瘤的评估，进一步量化长期疗效。[7] 

关于博瑞纳®（洛拉替尼）

洛拉替尼在中国获国家药品监督管理局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

参考文献：

1. BJ. Solomon, G Liu, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. ASCO 2024 Abstract LBA8503.

2. 世界卫生组织国际癌症研究机构。GLOBOCAN 2022：DOI: 10.3322/caac.21834。全球人口概况介绍：https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf  

3. Cancer incidence and mortality in China, 2022.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005424000061

4. 原发性肺癌诊疗指南(2022 年版), 国家卫生健康委办公厅;赫捷;吴一龙;高树庚;王洁, 《协和医学杂志》, 2022(13)4

5. Gouji Toyokawa , et al. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary? Cancer Metastasis Rev

6. ALKPositive.org. What is ALK-Positive Lung Cancer https://www.alkpositive.org/what-is-alk

7. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes from the Phase III CROWN Study. Journal of Clin Oncol. 2024 In press. https://doi.org/10.1200/JCO.24.00581