专家呼吁：重度哮喘、多器官受累患者应加强控制嗜酸粒细胞水平

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，严重者可能危及生命。国际权威医学期刊《柳叶刀》发布的中国成人肺部健康研究显示，中国成年人中约有4570万哮喘患者，其中6%为重度哮喘患者 。重度哮喘患者病情更重、治疗难度更大，更有部分患者随着疾病进展，出现了全身多系统受累并造成不可逆的器官损害，急需引起社会重视。

近日，广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院陈如冲教授和张清玲教授共同指出，重度哮喘、多器官受累患者应重点关注嗜酸粒细胞指标，并通过规范诊疗与创新药物治疗降低高嗜酸粒细胞水平，从而科学控制病情。

高嗜酸粒细胞水平导致哮喘、EGPA等多种疾病发生，临床诊疗面临严峻挑战

嗜酸性粒细胞是一种具有多种功能的细胞，健康人群中存在一定量的嗜酸性粒细胞（100~110/µL） 。这类细胞在人体健康和疾病中发挥重要作用，参与寄生虫防御、病毒免疫，肿瘤免疫检测，脂肪代谢稳态等等 。然而，嗜酸粒细胞增多往往会驱动许多疾病发生发展。陈如冲教授表示：“嗜酸性粒细胞数量的增加会让人体分泌多种生理活性物质，如嗜酸性粒细胞的阳离子蛋白、碱性磷酸酶等，这些活性物质会对自身组织造成损伤。嗜酸性粒细胞的增高会引起多种疾病，常见的有哮喘、风湿免疫相关疾病，甚至与一些肿瘤或异常增殖疾病也有密切关系。”

在嗜酸性粒细胞增多引起的相关疾病中，哮喘属于最常见疾病之一。研究表明，哮喘发展过程中气道高反应性、免疫调节和气道重塑都有嗜酸粒细胞参与。嗜酸粒细胞性哮喘是重度哮喘最常见的表型，真实世界中的重度哮喘中83.8%是嗜酸粒细胞型 。此外，研究发现中国重度哮喘患者中嗜酸粒细胞性哮喘占比高于西方。重度嗜酸粒细胞性哮喘患者可能因病情严重恶化而需要住院治疗，甚至危及生命 。张清玲教授指出：“嗜酸粒细胞增多会导致气道的损伤，并且参与到气道的损伤、修复、再损伤最终形成肺间质纤维化的过程中，因此重度嗜酸粒细胞性哮喘具有较高的疾病负担。” 

除了重度嗜酸粒细胞性哮喘之外，嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）也是一种主要由嗜酸性粒细胞水平升高以及组织浸润引起的全身性罕见疾病。EGPA最早且最易累及呼吸道和肺脏，随着疾病进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害 ：包括呼吸系统受累、心脏受累、胃肠道受累、神经系统受累、肾脏受累和皮肤受累。

由于嗜酸粒细胞增多相关性疾病的临床症状广泛多样，缺乏特异性的诊断指标，加之医生患者对疾病的认识度不足，容易漏诊误诊、诊断延迟 。一项医师调研显示，中国EGPA的诊断率仅35%，从哮喘发病到EGPA确诊往往要间隔约4~5年时间。因此，需要加强嗜酸性粒细胞增多引起疾病的优化诊疗与科学规范管理，在检查评估的过程中让医生诊疗少走弯路，更好地保障患者健康。

“EGPA与嗜酸粒细胞性哮喘关系非常密切。很多最终确诊为EGPA的患者大多数是先去呼吸科就诊，表现为难治性哮喘。因此提升大众对嗜酸性粒细胞的认知很重要，这对规范诊断和治疗都有积极意义，同时也需要更多的医生从多学科角度关注嗜酸粒细胞增多相关疾病。”张清玲教授表示。

新型抗IL-5药物有望满足中国患者的未尽之需

随着对嗜酸粒细胞增多相关疾病的逐步认识，近百年来诞生了很多对症的治疗药物，后来抗炎治疗也逐渐应用到临床当中，开始采取口服激素等治疗嗜酸粒细胞增多相关疾病。然而针对重度哮喘患者，高剂量口服激素依然无法很好地控制病情。陈如冲教授表示：“事实上长期使用口服激素的副作用是非常明显的，通常治疗到后期往往会得不偿失。可喜的是，进入21世纪以后生物制剂靶向治疗突飞猛进，通过在针对哮喘严重网络中的关键细胞或者关键因子进行拮抗，为这部分重症患者提供了治疗的希望。”

白介素-5（IL-5）对嗜酸性粒细胞的成熟、增殖和存活有直接作用，通过阻断IL-5与其受体在嗜酸性粒细胞表面的结合，能够持续降低患者血嗜酸粒细胞数量至正常水平，减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症和组织损伤，改善症状且对机体免疫系统的其他影响较小。一项在中国人群中开展的重度嗜酸粒细胞性哮喘3期临床试验显示，美泊利珠单抗可显著降低具有临床意义的哮喘急性发作率(CSE) 65 %，需要住院治疗或ED就诊的CSE年发生率减少70%，同时美泊利珠单抗组65.8%患者圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分达到≥4分改善，支气管扩张剂给药前FEV₁值(肺功能)改善显著优于安慰剂组，且安全性良好 。

此外，中国首个EGPA诊治规范多学科专家共识指出，靶向生物制剂美泊利珠单抗可在有效降低外周血嗜酸粒细胞的同时显著降低激素治疗剂量 。国际多中心的随机双盲3期临床试验MIRRA研究 , 表明，美泊利珠单抗治疗难治性和复发性的EGPA患者，可以使79%的患者在52周研究期间获得缓解(定义为BVAS=0且激素剂量≤7.5mg/天)，且年复发率较安慰剂减少50%，同时显著降低糖皮质激素剂量，59%患者的激素减量至≤7.5mg/天。另外一项欧洲多国的大型观察性研究 显示，美泊利珠单抗治疗EGPA可显著改善BVAS评分、降低激素剂量和嗜酸性粒细胞计数，且改善多器官受累的症状比例，和基线相比，使用美泊利珠单抗24个月后，全身症状可降低55%，耳鼻喉症状可降低80%，肺部症状可降低76%，神经系统症状可降低69%。

“靶向IL-5疗法除了重度哮喘、EGPA等疾病以外，在其他与嗜酸粒细胞增高相关的疾病中，包括嗜酸细胞性胃肠炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等也有应用的空间。我们期待未来这类生物制剂能够应用到中国患者身上，为患者带来健康的解决策略。”陈如冲教授补充道。