医保落地！玛伐凯泰为梗阻性 HCM 患者带来全“心”希望

肥厚型心肌病（HCM）是一种遗传性心血管疾病[1]，以心室壁心肌肥厚为特征[2]，可诱发心功能不全、恶性心律失常，是青少年和运动员发生心脏性猝死最常见的病因[2-3]。该病目前已知的主要病因是编码肌小节蛋白或肌小节相关结构蛋白的基因变异，尚有一部分患者病因不明，常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群，无法延缓疾病进展[2，4-5]。

心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰是全球首创且目前唯一获批用于HCM的创新治疗药物，有望重新定义此类患者的治疗前景。2024年，玛伐凯泰在中国获批上市并于同年 11 月纳入国家医保目录，随着今年 1 月医保的正式落地执行，我国梗阻性HCM 患者有了可用且可负担的创新治疗选择，将助力患者长期疾病管理。基于此，本期特邀中日友好医院任景怡教授，深入剖析 HCM 诊疗现状，分享 HCM 的临床诊断经验和最新治疗理念，现将内容整理如下。

关注 HCM 疾病负担，梳理诊断「要点+难点」

自 20 世纪 50 年代心肌病概念确立以来，目前已确认 HCM 是最常见的遗传性心肌病之一[6]，影响全球约 2,000 万人[5]，我国 HCM 患者超过 100 万人[5]，但考虑到人群中大量无症状和 (或) 心室心肌尚未明显肥厚患者未被筛查发现，HCM 的实际患病率应该更高[7]。根据左室流出道有无梗阻分为梗阻性 HCM 和非梗阻性 HCM[5]。任教授表示，HCM 自然病史和临床表现差异大，有些患者可长期无症状，而有些患者首发症状就是猝死，是年轻人和运动员猝死的常见原因。HCM最常见的表现包括：疲劳、劳力性呼吸困难、头晕、胸痛、心悸及晕厥等。因此，HCM 的尽早诊治显得尤为重要[1]。但临床实践中，实现 HCM 早筛早诊并非易事：

首先，临床症状特异性差。HCM的症状实际上并不特异，包括疲劳、劳力性呼吸困难、头晕、胸痛、心悸及晕厥等，冠心病或者其他心血管疾病也可以引起这些症状。

其次，临床症状变异性大，有些患者可长期无症状，而有些患者首发症状就是猝死[7]。一些患者在早期没有症状，或者通过常规的检查很难发现，一旦出现症状通常已处于疾病中晚期。

再者，临床上引起心肌肥厚的病因多样，对于出现心肌肥厚的代谢性或者系统性疾病的患者，需予以详细精准的鉴别诊断[7]。

心电图、超声心动图、心脏磁共振成像、生物标志物、基因检测等诊断性检查可帮助确诊 HCM[2]。其中，超声心动图是 HCM 首选、准确且经济的方法，所有 HCM 患者均应行经胸超声心动图检查[2]。HCM 患者首次评估时，推荐患者行Valsalva 动作（一种简易激发试验，无侵入性且操作简便，在封闭气道下做用力呼气的动作）时进行经胸二维超声心动图和多普勒超声心动图检查[1-2]。在安静或者激发状态下，患者左心室流出道与主动脉峰值压差（LVOTG）≥ 30 mmHg 时，可以认为患者存在左心室流出道梗阻，即为梗阻性 HCM。有些患者存在隐匿性左室流出道梗阻，表现为静息状态下 LVOTG < 30 mmHg，而激发/负荷试验后 LVOTG ≥ 30 mmHg。因此对于静息状态不存在左室流出道梗阻的 HCM 患者，需要进行激发试验结合超声心动图检查，以评估是否存在隐匿性左室流出道梗阻。隐匿性的梗阻约占 HCM 患者 1/3[7]，且容易漏诊，因此不容忽视。

传统药物治疗方式，延缓疾病进展存在局限

HCM的主要病因是编码肌小节蛋白或肌小节相关结构蛋白的基因变异，约 60 % 的 HCM 存在致病性或可能致病性基因变异，仍有大约 40 % 的 HCM 未找到明确致病基因[2]。基因变异可造成肌小节或肌小节相关蛋白结构或功能异常，如 Ca2+ 敏感性增加、ATP 酶活性异常、肌球-肌动蛋白相互作用或肌小节装配发生改变等，使得心肌收缩异常、舒张功能受损、能量消耗增加，进而引起心肌压力感受及应答通路异常，诱发心肌细胞的组织学和形态学变化，导致心肌细胞肥大、排列紊乱、间质纤维化、心肌重塑等[2]。对此，任教授进一步解释，由于心肌肌球蛋白异常活跃，过多肌球蛋白和肌动蛋白结合形成横桥，导致心肌长期过度收缩、舒张受限，这是 HCM 重要的病理机制。具体来说，心肌肌小节的肌球蛋白与肌动蛋白相结合，形成横桥连接，就能输出动力，让心肌收缩；两种蛋白分离，则心肌舒张。正常情况下，一部分肌球蛋白工作，另一部分休息，二者平衡。当肌球蛋白过于活跃，更多本应休息的肌球蛋白进入工作状态，平衡就被打破，心肌就会长期处于收缩亢进的状态，进而诱发心肌肥厚。

相比非梗阻性 HCM，任教授表示，梗阻性 HCM 患者的生存率更低，需通过多种途径进行控制和治疗。目前，临床治疗梗阻性 HCM 的方法包括药物治疗和手术治疗，但传统治疗药物并非针对 HCM 的病理生理机制，主要为对症处理，虽然一定程度上能缓解症状，但无法延缓疾病进展[5-6，8]。对于药物无效或不耐受的患者，可以考虑手术治疗（如室间隔减容术），但治疗难度高且存在并发症风险，可及性受限[5]。

创新药物玛伐凯泰靶向疾病核心病理生理机制，循证数据「坚实」

2016 年《Science》期刊发表重磅基础研究「A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice」，首次指出玛伐凯泰作为肌节收缩蛋白的小分子抑制剂可作为 HCM 的潜在治疗药物[1，9]。该研究结果促进了玛伐凯泰的药物研发。任教授表示，玛伐凯泰现已被证实可靶向作用于心肌肌球蛋白，能够减少肌球蛋白和肌动蛋白横桥的过度形成，从而减轻心肌的过度收缩，并改善舒张功能[10]。

迄今为止，在全球范围内已开展了二十余项关于玛伐凯泰的临床研究，多项高质量研究相继证实[11-14]，玛伐凯泰可显著改善梗阻性 HCM 成人患者的 LVOTG，改善心脏结构，显著改善患者纽约心脏病协会 （NYHA）心功能分级，减少室间隔减容术需求，改善患者运动能力和生活质量。其中规模最大的 III 期临床试验 EXPLORER -HCM，验证了玛伐凯泰可以显著改善梗阻性 HCM 患者的运动能力、左心室流出道梗阻、NYHA心功能分级和健康状况[6，11]。EXPLORER-CN 研究[4,6,12]是在中国 12 个研究中心进行的一项多中心、Ⅲ 期、随机、双盲、安慰剂对照注册临床试验，旨在评估玛伐凯泰针对有症状 HCM 的中国成年人群 30 周疗程的疗效和安全性。结果发现，与安慰剂相比，玛伐凯泰治疗 30 周显著改善了左心室流出道梗阻，并且耐受性良好。此外，患者NYHA心功能分级、健康状况、心脏生物标志物和心脏结构也有所改善。

此外，任教授表示，梗阻性 HCM 是一种需要长期管理的慢性、进行性心脏疾病，这意味着患者需要长期用药、规范化治疗。目前全球长期扩展研究（MAVA-LTE 的EXPLORER-LTE队列）显示[15]，玛伐凯泰治疗最长达 180 周（中位 166.1 周），可使梗阻性 HCM 患者的心脏功能和症状得到持续稳定改善。第 180 周分析显示：静息 LVOTG 较基线平均下降 40.3 mmHg，Valsalva LVOTG 平均下降55.3 mmHg；NT-proBNP 水平中位下降562 ng/L，77.9 % 患者的 NYHA 心功能分级改善至少一级，66.3 % 患者达到 NYHAⅠ级；EQ-5D-5L 和 HCMSQ SoB 评分改善，患者生活质量提升。同时，患者耐受性良好，未发现新的安全性问题。

玛伐凯泰因其创新的机制在美国摘得享有医疗界「诺贝尔奖」之称的盖伦奖「最佳生物技术产品奖」。目前，玛伐凯泰已被纳入《2024 AHA/ACC HCM 管理指南》[16]、《2023 欧洲心脏病学会（ESC）心肌病管理指南》[17]、《中国成人 HCM 诊断与治疗指南 2023》[2]以及《中国 HCM 指南 2022》[10]，作为梗阻性 HCM 患者的推荐疗法之一。

小结

早期诊断与解除左心室流出道梗阻对于改善 HCM 患者生活质量和不良预后至关重要。玛伐凯泰是 HCM 治疗的一大突破，靶向 HCM 的核心病理生理机制，通过对心肌肌球蛋白的选择性抑制作用，减少肌球蛋白和肌动蛋白横桥的过量形成，是一种与传统治疗手段截然不同的治疗路径。此次玛伐凯泰的医保落地，无疑是一项重大利好，为梗阻性 HCM 患者持续接受必要的规范治疗提供坚实保障，助力患者更好地、长期地负担相关治疗，从而实现更为理想的治疗效果，重燃患者健康生活的希望。

专家简介

任景怡 教授

中日友好医院主任医师 博士生导师

长期从事心衰的临床诊疗与基础研究工作。现任中日友好医院心脏科副主任、心衰中心负责人、保健医疗部主任。

兼任欧洲心脏病学会 Fellow（FESC）、亚洲心脏病学会（AHS）心衰分会委员、中国心衰中心联盟副秘书长、中国医师协会内科医师分会常委兼总干事、中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组成员等。

主持多项国家自然科学基金、国家科技重大专项子课题、国家外国专家项目、首都卫生发展科研专项重点攻关项目等。近五年发表 SCI 论文 50 余篇。多次获中华医学科技奖等奖项。荣获国家优秀青年医师。

参考文献：

[1] 刘丽文,等. 梗阻性肥厚型心肌病的治疗新进展[J]. 中华医学超声杂志（电子版）,2021,18(1):4-7.

[2] 国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会「中国成人HCM诊断与治疗指南2023」专家组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J]. 中国循环杂志,2023,38(1):1-33.

[3] 龙曼云,等.《成人肥厚型心肌病康复和运动管理中国专家共识》要点解读[J].广西医学,2024,46(06):784-791.

[4] 李莎,等.Mavacamten在肥厚型心肌病中的治疗进展[J].心血管病学进展,2024,45(10):907-911+917.

[5] 张煜竹,等.治疗肥厚型心肌病的新型心肌肌球蛋白抑制剂——玛伐凯泰[J].临床药物治疗杂志,2024,22(10):16-20.

[6] 柳叶,吴强. 梗阻性肥厚型心肌病治疗新进展[J]. 中国介入心脏病学杂志,2024,32(11):653-657.

[7] 中国超声心动图学会,等. 肥厚型心肌病激发/负荷超声心动图临床应用指南(2024版)[J]. 中华超声影像学杂志,2024,33(8):645-658.

[8] 徐克,等.梗阻性肥厚型心肌病的介入和外科手术治疗及进展[J].心血管病学进展,2024,45(02):103-106+110.

[9] Green EM, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016 Feb 5;351(6273):617-21.

[10] 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 等. 中国肥厚型心肌病指南 2022[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022, 6(2): 80-105.

[11] Olivotto I, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769.

[12] Tian Z, et al. Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):957-965.

[13] Desai MY, et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol 2022; 80: 95–108.

[14] Spertus JA, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 2467–2475.

[15] Garcia-Pavia P, et al. Long-term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2024 Dec 16;45(47):5071-5083.

[16] Ommen SR, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149(23).

[17] Arbelo E,et.al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023 Oct 1; 44(37): 3503-3626.