对话｜专业视角，“内外”兼修：ASCO肝癌免疫转化治疗进展喜人，信迪利单抗崭露头角，共谱多手段联合治疗新篇章

手术切除是肝癌患者获得长期生存的最主要治疗手段，然而我国绝大多数肝癌患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术机会。近年来，随着靶向免疫治疗以及放疗、介入治疗的进展，肝癌治疗已进入到了多种方式、多种药物联合使用的综合治疗时代。在此特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授和中山大学孙逸仙纪念医院肖治宇教授，就美国临床肿瘤学会（ASCO）2022年会肝癌领域前沿进展，如转化治疗现状和挑战、局部联合靶免转化治疗等方面分享各自观点及经验。

内科之声：直击前沿，局部联合免疫治疗大放异彩；结合实践，最新结果予以多种启示；转化治疗，多手段联合治疗下精准分期及MDT挑战；初具成效，浅谈信迪利单抗又一联合方案前景；定位人群，实现转化治疗最大获益

方勇教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任、 主任医师

浙江省抗癌协会青年理事会秘书长

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员

中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员

众多进展脱颖而出！HAIC+信迪利单抗+IBI305临床数据引人注目

方勇教授：2022年ASCO年会中让我印象深刻的第一个研究就是摘要4073，这个研究是一项前瞻性、单臂II期研究。入组了30例既往未接受全身治疗、临床分期IIb-IIIb期、不可切除的肝癌患者。在过去，这类患者更多的是使用传统单一的治疗，如靶向治疗（索拉非尼或仑伐替尼）。本研究采用了基于奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合信迪利单抗和贝伐珠单抗类似物（IBI305）对患者进行治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为手术转化率，病理完全缓解（pCR）率及R0切除率。结果显示，在可进行疗效评估的30例患者中，20例患者获得部分缓解，符合手术切除条件。14例患者接受手术切除，其中100%患者实现R0切除，R0切除率显著改善。并且，病理检查结果显示pCR率达52.6%。这一结果为我们带来了全新的探索，即局部治疗联合信迪利单抗及贝伐珠单抗转化治疗可为患者带来显著获益。

此外，本研究中HAIC+信迪利单抗+IBI305的安全性特征非常好。该治疗方案最常见的不良反应主要是高血压（23.3%）、皮疹（19.7%）及肝功能异常（10%）。研究期间观察到不良事件为1-2级，无3-4级不良事件的发生。

此外，本届ASCO年会中公布了一项评估手术切除对比射频消融治疗小肝癌疗效的多中心、非随机对照研究（摘要：4095）。结果显示，手术与射频消融用于小肝癌的疗效结局无显著差异。

另一项肝动脉栓塞化疗（TACE）+立体定向放射治疗（SBRT）序贯免疫治疗局晚期肝癌的单臂、II期研究（摘要：4091）也值得注意。该研究入组了33例肿瘤直径＞5公分、肝功能较差的不可切除肝癌患者。结果显示，9%的患者经TACE+SBRT序贯免疫转化治疗后降期，继而进行手术切除。另外，患者的中位OS达30.8个月，得到显著提升，这提示综合治疗可显著改善中晚期肝癌患者的生存数据。

从临床研究到临床实践，我们受益颇丰

方勇教授：今年ASCO年会报道的肝癌领域相关研究为临床实践提供了一些启示。对于不可切除的中晚期肝癌患者，以TACE、SBRT及免疫治疗为一体的综合治疗方案可让患者取得更长的生存获益。对于较晚期肝癌患者，HAIC联合信迪利单抗和IBI305治疗方案可显著改善ORR、手术转化率。免疫联合抗血管生成药物治疗有效改善了中晚期肝癌患者的结局。临床上，免疫单药治疗疗效不如免疫联合抗血管生成药物治疗。这是由于抗血管生成药物的应用可改善肝癌患者肿瘤微环境，进而提升免疫治疗疗效。

免疫治疗期间，需重视免疫相关不良反应的防治。一旦出现免疫不良反应，我们需要早诊断，早干预，使患者尽快地从免疫相关不良反应中恢复。

多手段联合治疗主导，转化治疗机遇和挑战并存

方勇教授：临床上一般采用多手段联合治疗方式进行转化治疗，如SBRT、TACE等序贯免疫治疗等转化方案。通过这类转化治疗，中晚期肝癌患者分期降低，肿瘤缩小。

随着体检的深入，健康知识的宣教，越来越多的肝癌患者可以在早期被发现。但是依然有部分健康概念不佳的患者，就诊时已经为局晚期或不可手术切除。这类患者往往需要我们进行多学科综合诊疗（MDT）讨论，优化患者局部治疗选择。2022年国家卫健委特别提出，第一，对于所有肿瘤患者，精准临床分期尤为重要；第二，对于中晚期患者，采用MDT讨论，优化转化治疗模式，以期达到pCR或主要病理缓解（MPR）。目前转化治疗的挑战是精准分期及MDT合作，首先将患者的临床、病理等分期了解清楚，继而进行MDT讨论，最终使得综合治疗获益最大化。

浅析TACE序贯信迪利单抗和贝伐珠单抗前景

方勇教授：TACE序贯免疫治疗可以更有效地提升抗肿瘤免疫。抗肿瘤新生血管药物可下调Treg细胞的活力，并促进肿瘤微环境中的CD8+T淋巴细胞识别肿瘤抗原，从而使其更有效地发挥抗肿瘤免疫治疗。目前免疫治疗在各个科室都是方兴未艾。抗血管生成药物联合抗PD-1/PD-L1抗体治疗可能使一部分病人达到pCR。

精准识别人群，助力局部治疗联合免疫治疗获益最大化

方勇教授：适合HAIC联合信迪利单抗和IBI305治疗的患者主要有3类。第一类是肿瘤直径≥5公分的患者。这部分病人手术切除存在一定难度，需要进行前期降期和缩瘤；第二类为肿瘤个数在2个或3个以上的患者，他们需要进行联合治疗。第三类就是老年患者，老年患者不能耐受手术切除治疗。因此，临床上可以选用TACE联合免疫综合治疗。

局部治疗如消融治疗等可破坏肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，继而激发抗肿瘤的免疫。目前局部治疗序贯免疫治疗是临床研究热点。局部联合免疫治疗可为肝癌患者提供长期生存及生活质量改善的双重获益。

外科之言：聚焦局部联合靶免转化方案，关注临床手术挑战；立足HAIC+信迪利单抗+IBI305循证医学证据，解读卓越疗效临床意义；着眼获益人群筛选，共进肝癌免疫未来

肖治宇教授

中山大学孙逸仙纪念医院

肝胆外科一病区区长

主任医师、博士导师、博士后导师

中国研究型医院协会消化道肿瘤专业委员会常委

中国医师协会机器人外科医师分会肝胆胰外科专业委员会委员

中国研究型医院协会肝胆外科分会肝癌学组委员

中国医师协会外科分会MDT青年委员会委员

美国宾夕法尼亚大学访问学者

国际肝胆胰协会会员、美国临床肿瘤协会会员

欧美同学会肝胆医师分会委员

HAIC联合靶免主流方案，转化治疗尚存诸多挑战

肖治宇教授：十几年前，肝癌治疗领域仅有索拉非尼一种药物，其ORR仅为个位数。当时，即便是加上TACE转化治疗的手术转化率也非常低。最近几年，靶向治疗、免疫治疗的问世使得ORR大幅提升，极大地推动了肝癌转化治疗的进程。

目前而言，大多数情况下，我们会选用HAIC联合靶免方案对肝癌患者进行转化治疗。通过HAIC联合靶免方案治疗，患者的肿瘤得以迅速缩小，使得患者从不可手术切除转化为可手术切除。

尽管转化治疗为中晚期肝癌患者带来了根治性切除的新希望，但目前转化治疗存在诸多挑战。

肝癌转化治疗方法多样，组合也层不出穷。因此，在众多治疗方案下，如何横向比较，选择更有效、更安全的方案需要进行深入探讨。另外，对于转化治疗后，影像学达到完全缓解的这部分患者是否进行后续手术？以及手术切除范围，手术切除时机同样值得探索。最后，对于转化后进行手术切除的患者，术后是否需要维持治疗？以及如何选择维持治疗方案也有待进一步的研究。

主流方案再添新证，HAIC+信迪利单抗+IBI305疗效可圈可点！

肖治宇教授：HAIC联合信迪利单抗和IBI305治疗初始不可切除肝癌的前瞻性、单臂II期研究所披露的结果让我们看到了很大的希望。研究结果显示，20例（66.7%）患者取得了客观缓解，符合手术切除条件。14例患者接受手术切除治疗，100%患者实现R0切除。在手术切除患者中，pCR率高达53%，可能是目前所报道方案中最高。研究公布的ORR及pCR数据非常惊艳，这为临床上选择HAIC联合双达方案转化治疗晚期肝癌提供了强有力的证据支持，同时也进一步坚定了临床工作者使用该治疗方案的信心。

精准人群更多获益，局部联合靶免治疗未来可期

肖治宇教授：HAIC联合靶免适用于以下4类病人：①病灶局限于肝内；②肿瘤数量不能过多，且不分布在肝脏各个肝段；③肿瘤负荷较大；④以缩小肿瘤或转化治疗为目标。

总体而言，局部治疗联合靶免治疗在肝癌领域大有可为。这种联合治疗方式，未来一定大势所趋。

免疫治疗，探索从未止步！

创新：免疫新疗法—树突状细胞疫苗联合TACE实现更长生存获益

肖治宇教授：今年ASCO年会发表了一项对比了TACE联合或不联合树突状细胞疫苗治疗肝癌的抗肿瘤活性的研究（摘要：4012）。结果发现，TACE联合树突状细胞疫苗的ORR（54% vs 29%）和中位无进展生存期（PFS）（18.6 vs 10.4个月）较单纯TACE显著改善。这意味着加用树突状细胞疫苗或可为肝癌治疗提供新方向。

目前我们对肝癌的免疫微环境知之甚少。除了耳熟能详的PD-1、PD-L1以及CTLA-4通路外，其他一些免疫节点也有望成为改善肝癌免疫治疗疗效的新方向。因此，这也要求临床医生不仅需要关注临床研究进展，而且还应了解及学习基础研究进展，拓宽思路，以更开阔的视野解决肝癌治疗实际问题，从而进一步提高肝癌治疗效果。

突破：精准分层，SBRT联合信迪利单抗为肝癌寡转移患者提供治疗新武器

肖治宇教授：本届ASCO年会中报道的SBRT联合信迪利单抗治疗肝癌寡转移患者的临床研究（摘要：4071）为临床带来了很多启示。寡转移概念的提出有助于对肝癌患者进行精准分层。另外，放疗可将冷肿瘤转换为热肿瘤，改善肿瘤微环境，提高免疫治疗疗效。

SBRT联合信迪利单抗前景可观，研究入组了25例患者，共32个病灶。结果显示，中位PFS未达到，1年PFS率达70%，ORR达96%，疗效令人鼓舞。以上结果提示对于不适合消融等治疗的患者，SBRT联合免疫可为患者带来近期及远期疗效的获益。

解惑：抗生素的使用与免疫治疗的预后无关

肖治宇教授：既往研究表明，抗生素的使用会影响肿瘤患者免疫治疗疗效。今年ASCO年会中公布了一项探索肝癌患者使用抗生素对免疫治疗疗效的影响的研究（摘要：4089）。研究纳入4098例患者，结果表明，肝癌患者中抗生素的使用与免疫治疗的预后无关。如果患者基线或治疗中出现感染，那么他的预后更差，这与抗生素的使用无关。

结语

转化治疗为中晚期肝癌患者带来了根治性切除的新希望。HAIC联合信迪利单抗和IBI305表现出令人欣喜的疗效以及可控的安全性，为失去手术机会的肝癌患者带来福音。可以预见的是，多手段联合治疗将在肝癌转化治疗中发挥举足轻重的地位，以局部联合免疫为核心的综合治疗未来可期。