IL-6明显增高！最新论文揭秘新冠肺炎患者“细胞因子风暴”

1月24日，《柳叶刀》发表的中国新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染病例首批临床数据报告指出，在危重病人中可见细胞因子风暴发生。2月3日，最新公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》首次明确推荐应用细胞因子监测伴随治疗，提高疗效，减少死亡。同日，李兰娟院士在央视的采访中也强调监测患者细胞因子水平的重要性。

免疫系统的日常工作是清除感染，但是大量的SARS-CoV-2对人体产生攻击，导致人体免疫系统的紊乱，进而伤害宿主。这种极端的免疫攻击称之为“细胞因子风暴”，它会引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等迅速大量产生，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。

2月12日，重庆三峡中心医院的研究人员在预印本平台medRxiv上发表的一篇文章分析了123例新型冠状病毒性肺炎患者细胞免疫和细胞因子状况，预测了细胞免疫水平、细胞因子与患者病情的关系[1]。

 图片来源：medRxiv [1]

研究将123例新冠肺炎患者分为轻、重症两组，轻症组102例（男55例，女47例），平均年龄43.05 ± 13.12（15～82）岁；重症组21例（男11例，女10例），平均年龄61.29 ± 15.55（34～79）岁。采集外周血，检测其中淋巴细胞亚群和细胞因子，并进行相关统计分析。

在对淋巴细胞亚群的分析中，研究人员将CD4+T、CD8+T、B细胞、NK细胞、CD4+T/CD8+T按低于正常值、正常值内和高于正常值分组，计算相应的患者数量和比例，结果如下。

表一：123例新冠肺炎患者外周血中淋巴细胞亚群分布

注：括号前为患者数，括号中为比例。（图片来源：medRxiv [1]）
 

表一统计显示：

1. CD4+T降低在轻、重症组的比例分别为52.90%和95.24%；CD8+T降低在在轻、重症组的比例分别为28.40%和61.90%。可见，重症患者CD4+T和CD8+T降低比例明显更高，提示机体对抗SARS-CoV-2感染时，重症患者的T淋巴细胞更易受到抑制。这与Huabiao Chen [2] 在SARS冠状病毒中的研究结论一致，表明机体在应对同源冠状病毒感染时的反应方式相同。

2. B细胞减少在轻症组比例为25.49%，重症组比例为28.57%，无显著差异。

3. NK细胞减少在轻症组比例为34.31%，重症组比例为47.62%，表明SARS-CoV-2感染在一定程度上限制了NK细胞的活性，鉴于免疫佐剂IL-2能提高NK细胞的活性，以上研究结果可为临床治疗提供新的思路和依据。

接着，在对细胞因子状况的分析中，研究人员将IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNF 和 IFN 按 0、正常值内（除0以外的正常值）和高于正常值分组，计算相应的患者数量和比例，结果如下。

表二：123例新冠肺炎患者外周血中细胞因子状况注：括号前为患者数，括号中为比例。（图片来源：medRxiv [1]）
表二数据显示：

1. 重症组21例患者的IL-4、IL-10、IL-17、TNF均在正常值范围内。

2. TNF 和 IFN 水平在轻、重症组无显著差异。

3. 轻症组IL-6检测值为0的比例是55.88%，该现象的原因尚不清楚，可能与感染早期参与体液免疫的Th2细胞抑制有关。此外，IL-6高于正常值在重症组的比例（76.19%）明显高于轻症组（30.39%），这与李兰娟院士强调的“细胞因子风暴”概念是一致的，它是疾病由轻症转为重症的重要原因。目前，已有临床试验（ChiCTR2000029765）登记用于评估IL-6受体阻断剂托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性和安全性。

图片来源：中国临床试验注册中心

最后，这项研究还证明淋巴细胞亚群与细胞因子之间没有显著的线性相关。

轻、重症患者间只有CD4+T、CD8+T、IL-6、IL-10具有统计学意义的差异（表三），提示SARS-CoV-2感染的重症患者免疫抑制更为明显，这与许多专家的观点是一致的。

表三：轻、重症患者外周血中淋巴细胞亚群及细胞因子的比较
图片来源：medRxiv [1]

总结来说，该研究揭示重症患者中常见CD4+T和CD8+T水平低，而IL-6水平较高，表明T细胞亚群和细胞因子可作为预测病情由轻到重转变的依据之一，但CD4+T、CD8+T、IL-6的“警戒值”仍需大量样本确认。

此外，研究人员推测，本研究的一些结果，如轻症组IL-6值为0的患者比例高达55.88%，两组患者在IL-17、TNF、IFN和IL-4方面无显著性差异，两组患者B细胞和NK细胞均不同程度下降，可能的原因为：（1）在SARS-CoV-2感染的早期，由于病毒变异性强、隐蔽性好，机体无法迅速识别；（2）SARS-CoV-2进入机体后释放某些特殊因子，干扰机体激活特异性免疫。

相关论文：
[1] Suxin Wan, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines inperipheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020.
[2] Huabiao Chen. Study on immune response of SARS coronavirus-specific cytotoxic Tlymphocytes. Second Military Medical University. 2005.
参考资料：
1# 托珠单抗在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究（来源：中国临床试验注册中心）

来源：医药魔方Pro   作者：采薇