Nature：美国科学家开发新编辑技术可纠正89%的致病DNA_医疗健康

2019

10/23

10:09

天下好医

作者：凌武娟

医疗健康

基因编辑技术早已不是陌生词汇，近年来，CRISPR编辑技术一直是该领域的“宠儿”。现在，CRISPR恐怕要有一位“竞争者”了。

10月21日，美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute）在《自然》杂志上发表了一篇论文——Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA。论文指出，他们开发了一种新的基因编辑技术，称之为prime editing，并将其描述为“能够准确地重写遗传密码的‘遗传文字处理器’”。

研究者称，该技术已用于纠正实验室中的破坏性基因突变，包括引起镰状细胞贫血的突变，而且“非常灵活和精确”。

可弥补CRISPR技术的缺陷

人类的DNA是构建和运行身体的“指南”，几乎存在于身体的每个细胞中。

科学研究已经转向通过基因编辑来调节DNA能力，而这也有望改变医学，包括产生的诸如对婴儿进行基因编辑以保护婴儿免受HIV感染的道德和伦理问题。

早在七年前被开发的CRISPR-Cas9技术是基因编辑领域的“光环携带者”。它可扫描DNA的正确位置，然后像一把微型剪刀一样将其切成两半。但是，CRISPR技术并不完美，剪切时也有可能剪错地方。已经有研究证明使用CRISPR技术很难在大多数细胞类型中精确进行DNA改变。

Prime editing是目前基因编辑领域的最新进展，其精确的优点刚好可弥补CRISPR技术的缺陷。因为Prime editing不依赖于不同细胞分裂能力来帮助进行所需的DNA改变，反而可以用于纠正通常不分裂细胞的遗传突变。

新技术的原理及治病应用

人类DNA的基本组成部分是腺嘌呤（adenine）、胞嘧啶（cytosine）、鸟嘌呤（guanine）和胸腺嘧啶（thymine）的四个碱基，通常以英文首字母A、C、G和T代替名称。构建和维护人体需要其中的30亿个字母。

研究人员使用实验室制造的遗传密码序列，有两个作用，一个是找到要编辑的DNA特定部分，另一个是要包含进行更改的部分，并与逆转录酶配对，这种酶可以将相关编辑复制到DNA中。

在整个实验过程中，研究人员用Prime editing技术对实验室培养皿中的人类细胞进行了175次以上的编辑，发现可准确地插入或删除DNA片段或纠正构成人类遗传密码30亿个字母中的错误字母。

研究组成员之一的David Liu说：“你可以将prime editors看成是文字处理器，能够搜索目标DNA序列并精确替换它们。”“prime editors定位灵活性更高，编辑精度也更高。”

Prime editing就像按Ctrl+F查找需要更改或替换的文本位置一样，然后按Ctrl+C和Ctrl+V复制新文本。

构建和维护人体需要的30亿个字母，一旦出现看似很小的错误就可能导致疾病。例如特定A发生突变，变成T，会导致镰状细胞疾病的最常见形式。再如，罕见且致命的神经退行性疾病——泰萨二氏病（Tay-Sachs disease）通常是由体内增加的四个密码字母引起的。

在实验室中对人类细胞进行的实验中，Prime editing已被用于逆转这两种遗传错误。

目前，大约有7.5万种不同的突变可以导致人类疾病。David Liu估计他们研发的新编辑技术有可能修复其中的89％。剩下的11％包括人类拥有过多基因副本（遗传指令）或整个基因缺失的次数。

David Liu称，“Prime editing技术是分子生命科学长期追求的开始，而不是结束，以便能够在活细胞或生物体的任何位置进行任何DNA改变，包括可能患有遗传疾病的患者。”

投入实际应用和专家的意见

像其他基因编辑技术一样，Prime editing的第一个应用很可能是一些可以从体内取出细胞进行编辑，然后检查以确保安全并放回体内的疾病。可能会适用于一些血液疾病，例如镰状细胞或地中海贫血，可将骨髓取出并放回体内。

奥克兰大学（University of Auckland）的Hilary Sheppard说：“我们也许能够‘修复’与疾病有关的已知人类变异体，但是实现以正确的细胞类型和临床相关的方式进行修复的能力可能还需要一段时间。”

弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的教授Robin Lovell-Badge认为，“由于绝大多数人类遗传病是由于prime editing可以纠正的突变类型所致，因此该方法有望被证明在此类疾病的治疗中有用。当然，在将这些新发现用于临床治疗患者之前，需要做更多的工作优化方法并找到有效实现的方法，但是无疑这项研究提供了希望。”

英国伦敦大学学院（UCL）的Helen O'Neill表示：“这项令人振奋的研究是基因组编辑工具的又一扩展，展示了更加精确的编辑能力和效率。”

“prime editing可能会改变游戏规则。”纪念斯隆-凯特琳癌症研究所（Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute）的分子生物学家Maria Jasin说。

加州大学伯克利分校的遗传学家Fyodor Urnov也赞同这一观点。他认为，对于基因编辑来说，这有点像是新的抗病“复仇者”加入了团队。有人带来了该领域所需的“超能力”，说令人兴奋已不足以表达。

但是Liu，Jasin和Urnov都强调，要真正了解prime editing的效果还需要进行大量研究。另外，像其他任何强大的新技术一样，这项新的基因编辑技术也有被滥用的可能，需要提高警惕。

参考资料：

1. BBC: Prime editing: DNA tool could correct 89% of genetic defects

2. NPR: Scientists Create New, More Powerful Technique To Edit Genes

来源：天下好医作者：凌武娟

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