研究发现免疫检查点抑制剂耐药性与代谢失衡有关

Dana-Farber癌症研究所与麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)合作的科学家们报告称，使用检查点抑制剂药物nivolumab治疗后，一些癌症患者的代谢失衡与免疫治疗药物的耐药性和较短的生存期有关。

研究人员表示，这种化学变化反映了癌细胞或免疫系统在接受PD-1抗体药物nivolumab治疗后的"适应性抵抗机制"，这种变化与晚期黑色素瘤和肾癌患者的存活率降低有关。氨基酸色氨酸转化成一种叫做犬尿氨酸的代谢物的变化越大，对生存的影响就越大。

图片来源：Nature Communications

"主要的信息是，在免疫检查点阻断后，癌症免疫治疗中的代谢适应可能是相关的，"Toni K. Choueiri医学博士说。代谢过程是机体内维持生命所必需的化学反应，如将食物转化为能量以运行细胞过程。

像nivolumab这样的检查点阻滞剂是一种药物，它可以释放对免疫反应的分子制动器，癌症通常使用这种制动器来逃避免疫T细胞的攻击。一个这样的分子制动器被称为PD-1。在一些病人和一些癌症类型中，这些药物已经被证明在释放T细胞攻击肿瘤方面非常有效，但是总的来说，这些药物只能帮助一小部分病人。Dana-Farber泌尿生殖肿瘤Lank中心主任Choueiri说："肿瘤学中最重要的问题之一是，谁对现代PD-1抑制剂有反应，谁没有反应。"

科学家们研究了癌症组织样本，以寻找可能与检查点抑制剂或多或少的影响相关的因素：其中包括在肿瘤DNA中发现的癌症相关突变的数量，以及与对检查点阻滞剂的反应相关的其他基因"特征"。科学家们在当前研究中发现的代谢变化可以在血液中进行测量--这是基于组织的测试的一个显着优势。

"这是一个有吸引力的选择，可以用来识别与检查点阻滞剂治疗相关的代谢变化的生物标记，"Dana-Farber和哈佛医学院(Harvard Medical School)的医学助理教授Giannakis说。"我们知道新陈代谢对免疫很重要，而犬尿氨酸(一种在大多数接受nivolumab治疗的患者体内发现升高的化学物质)已知具有免疫抑制作用。"

在这项研究中，研究人员分析了三个独立的免疫治疗试验的血液样本，并测量了治疗开始前和治疗过程中几个点的代谢物(参与代谢反应的化学物质)的变化。在黑色素瘤患者中，78%的患者在治疗的第四周色氨酸到犬尿氨酸的转化增加，26.5%的患者在治疗的第四周增加超过50%。在肾癌患者中，nivolumab治疗也与犬尿氨酸的升高有关。

分析显示，黑色素瘤和肾癌患者中，nivolumab中色氨酸到犬尿氨酸的转化水平越高，存活率越低：特别是，血液测试显示犬尿氨酸和色氨酸比增加超过50%的黑色素瘤患者的平均生存期为15.7个月，而那些这一比率较低的患者的平均存活时间超过39个月，对肾癌患而言这一数据分别为16.7和31.3个月。

目前研究人员还不清除究竟PD-1检查点阻滞剂是如何使色氨酸转化为犬尿氨酸的。然而，一种被称为IDO的酶在从色氨酸合成犬尿氨酸的过程中起着重要作用，这种酶在许多癌症中都存在。Dana-Farber的研究人员指出，一项随机临床试验显示，仅使用IDO抑制剂治疗晚期黑色素瘤患者并没有产生阳性结果。然而，该研究并没有观察这些患者的犬尿氨酸水平。研究人员表示，他们的结果表明，将检查点阻碍物与IDO抑制剂联合使用可能"对检查点抑制触发的犬尿氨酸通路激活的特定组患者有益"。

参考资料：

Haoxin Li et al， Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade， Nature Communications (2019). DOI： 10.1038/s41467-019-12361-9

来源：生物谷