从不治之症到精准治疗！回望人类抗争AML疾病40年

比尔·班农（Bill Bannon）是明尼苏达州立法院的一名半退休法官。就在不久前，他刚刚打赢了人生中最重要的一场战役——这场战役发生的地方并不是比尔熟悉的法庭上，而是在他的身体里。

2年前，医生的一纸诊断掀开了战役的序幕。比尔病了，而且病得很严重。他患上的是急性髓系白血病（AML），在他的骨髓里，突变的细胞像野草一样疯长，正常的血细胞被压得抬不起头。比尔尝试了骨髓移植，接受了无数次化疗，却始终没能打败癌细胞。医生告诉比尔，传统的治疗手段已经无能为力了。想要活命，他只能到临床试验里碰碰运气。

这像极了所有AML患者生活的缩影。作为过去40年里研究进展最为匮乏的恶性血液癌症之一，患上这种疾病，就等于被提前宣判死刑。

显微镜下的不治之症

“血液粘稠、色似红酒、上有白膜”。1827年，人们对白血病有了最初的认识。随后20年间，更多相似病例的上报，引起了人们对这种疾病的关注。1845年，被誉为“现代病理学之父”的鲁道夫·魏尔肖（Rudolf Virchow）教授在显微镜下，第一次直观地看见了患者血液的异常：正常人的血液中，有色的“红血球”占据了绝大部分；但在白血病患者的血液里，充斥着大量无色或白色的小球体，白血病（leukemia）也因此得名。

很快，科学家们发现白血病不是一种简单的疾病，而是几种不同疾病的总称。根据病情恶化的速度，科学家们造出了“急性白血病”和“慢性白血病”两个词。而根据出现突变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”和“淋巴细胞白血病”。之后的几十年里，科学家们又对白血病进行了更为详细的分类和分型，但搞清类别无助于白血病的治疗。对于这类顽疾，尤其是急性白血病，人们始终没有找到一种理想的治疗方案。白血病也在很长一段时间内，被认为是无解的绝症。

急性髓系白血病细胞（图片来源：123RF）

现代化疗的诞生

白血病治疗领域的一大突破，最初来自一场偶然的意外。在上世纪50年代，医生们发现给缺乏营养的病人补充叶酸，可以让他们的造血功能得到恢复。

这一下子就让人想到了白血病。前面我们提到，在白血病患者的血液里，大量无色或白色的小球体“挤掉”了红血球的位置，这看起来多么像是造血功能出现异常啊！那么让这些患者补充叶酸，是不是也能治疗白血病呢?

波士顿儿童医院的西德尼·法伯（Sidney Farber）医生决心测试这个想法。他招募了一批罹患急性白血病的儿童，并为他们注射了叶酸。随之，不幸的意外发生了，在病因尚未探明的半个多世纪前，贸然用药起到了截然相反的效果——叶酸不但没有阻止白血病的发展，反而加速了白血病的恶化。

痛定思痛，法伯医生提出了一个新的设想：既然给患者补充叶酸，会促进白血病的恶化。那么，反过来使用叶酸拮抗剂，来抑制叶酸的作用，是不是就可以治疗白血病呢？这一次，幸运女神向他露出了微笑。使用一种叫做氨基喋呤（aminopterin）的药物，法伯医生成功缓解了白血病的病情，也首度让人们看到了治疗白血病的希望。

用现在的角度看，氨基喋呤是一种化疗药物。因此，法伯医生也被尊称为“现代化疗之父”。他的发现，开辟了白血病治疗的新纪元。

从“黄金疗法”到骨髓移植

尽管法伯医生最初治疗的是另一种白血病，这并不妨碍化疗在AML的治疗中开花结果。其中，一种被称为“7+3”的疗法脱颖而出，受到了大量医生们的欢迎。具体来看，这种疗法由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷（使用7天），另一类常为柔红霉素（使用3天），“7+3”疗法也因此得名。

在过去的40年里，这种化疗方法被广泛用于AML的治疗。从效果上看，它能极大地降低患者在确诊早期的死亡率。对于30岁以下的年轻患者，这一疗法还能取得非常高的总体治愈率。在治疗后，能够存活10年以上的患者超过六成！因此，它也被称作是治疗AML的“黄金疗法”。

但黄金疗法也有它的局限。高强度的化疗虽然能有效地杀伤癌细胞，却也会给患者带来极为严重的毒副作用。一项统计表明，如果患者年龄超过了75岁，那么在接受治疗的30天内，患者的死亡率高达三分之一！因此，这种疗法也难称完美。

化疗之外，另一些科学家则在其他领域寻找治疗白血病的希望。20世纪60年代，首例人体肾移植大获成功给科学家带来了灵感。科学家不禁设想：既然器官可以移植，那么由骨髓产生的造血细胞呢？如果先用什么方法杀死作恶的癌细胞，再将正常造血细胞移植进患者体内，不就能使他们的血液恢复正常，实现治愈疾病的目的了吗！

美国科学家唐纳尔·托马斯（Edward Donnall Thomas）教授是将这个想法付诸于实践的第一人。不幸的是，他的尝试一开始就遭遇了挫折，在第一批进行骨髓移植的6名患者中，只有2名顺利完成了移植，并且他们都没能活过100天。在之后的试验中，骨髓移植也没有如理论设想的那般顺利发展。从1969年到1974年，接受移植的54位患者没有一名能够长期存活……移植后的感染、排斥反应和凝血异常，都有可能危及患者生命。

成功率持续没有起色，让当时的主流观点把骨髓移植看作是白血病治疗的一种无奈之举，也让患者和医生闻之色变。但托马斯教授并没有因此放弃。尽管54例试验全部以失败告终，但其中6位患者的白血病症状曾短暂地完全消失，这让他依旧保有一丝希望。

随着临床经验的积累，医生们发现术后感染和排斥反应是导致试验失败的主要原因，为此他们不断改善骨髓移植的操作程序，并提高手术的环境和条件。比如：把移植后的患者安置在无菌病房；输注从马身上得到的抗胸腺细胞球蛋白来抑制排异反应；将实验室搬入当时设备先进的癌症研究中心。

短短3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率终于从0提高到了13%，跨出了从无到有的第一步！此后骨髓移植对白血病的治疗效果逐步提升。到上世纪70 年代末，超过一半接受骨髓移植的患者重获健康。对治疗方法有限的AML患者而言，骨髓移植更是成为了治疗的“终极大招”。

1988年欧洲骨髓移植研究组织统计的AML患者骨髓移植后无病生存率（图片来源：诺贝尔奖官网）

可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在实际操作上，医生们往往会先用化疗或放疗来清除患者体内的癌细胞。但这些方法“敌我不分”，会对身体造成极大的负担，不是每一名患者都可以承受。而对于癌细胞没有被清除干净的患者，骨髓移植也不能带给他们帮助。另外，即使在治疗条件成熟的今天，骨髓移植也是一种高风险性的手术，存在一定手术失败和术后复发风险。

对AML治疗的探索又一次走进了困局。

如流星闪过的“魔法子弹”

很少有恶性疾病的治疗方法多年保持不变，AML是其中的例外。在之后长达数十年的时间里，化疗和骨髓移植是AML患者为数不多的选择，耐受性差、复发率高依然是悬在AML患者头上的达克摩斯之剑。综合来看，患者的5年生存率仅有27%，如果是60岁以上的老年患者，5年生存率更是不到10%，令人绝望。

上世纪80年代之后，分子生物学的快速进步，让科学家们在微观世界的探索中取得了新发现。他们找到了一种特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病细胞上，健康造血细胞上却没有它的身影。如果以CD33蛋白为靶发射一颗子弹，就不会发生放、化疗下“敌我不分”的情况，而能实现对白血病细胞的精准打击。

Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的分子结构（图片来源：ADCReview.com）

沿着这个思路科学家们不断钻研，得到了专杀AML细胞的“魔法子弹”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白单克隆抗体和卡奇霉素两部分组成的抗体偶联药物，前者可以与CD33蛋白结合，发挥定位的作用；后者是具有强毒性的细胞毒素，发挥子弹的作用。

早期的临床试验表明，相对其副作用，Mylotarg给患者带来的疗效更为显着。总的来看，30%患者体内的血细胞能够恢复正常。更让人惊喜的是，在5年生存率极低的60岁以上老年患者中，有超过四分之一可从Mylotarg的治疗中获益。

2000年，在肿瘤药物咨询委员会的建议下，FDA加速批准Mylotarg上市，用于治疗60岁以上，首次出现复发的AML患者。对于经不住化疗的患者来说，这无疑是个令人欣喜的好消息！然而，在上市后进行的更大规模临床试验中，“魔法子弹”的“魔法”不再那么神奇。数据显示，Mylotarg与化疗联用，并没有取得比单独化疗更显着的疗效。同时，它的副作用也出现了增加。剧情急转直下，让Mylotarg在获批10年后黯然离开市场。

对症下药的幕后功臣

幸运的是，科学家们从未停下对AML的探索。当业界陷入困顿的时候，基础科学的进步让人们对疾病治疗有了新的认知。2008年，科学家们对一位AML患者的基因进行了测序，通过与正常基因组进行比对，科学家们最终发现10个可能与AML形成和进展有关的基因突变。值得一提的是，这也是人类首次对癌症基因组进行完全DNA测序。这一开创性工作，为科学家更好的找到癌症基因，并对症下药提供了新思路。

此后，随着全基因组测序技术的发展，研究人员在更大量的样本中，发现了与AML进展有关，或影响AML预后的基因突变，针对其中关键突变的靶向药物研发也进入了快车道。2017年之后，停滞了40年的AML治疗终于迎来了曙光。

冲破黑暗的“第一道光”，是针对FLT3基因突变的靶向药物Rydapt。在所有AML患者中，有25-30%的比例携带FLT3基因突变。作为一种激酶，当FLT3发生突变时，往往会加速白血病病情的发展，同时增加疾病复发的风险。通过抑制FLT3，Rydapt能够控制癌细胞的生长，甚至诱导癌细胞死亡。

图片来源：诺华官方网站

临床试验证实了这一点。科学家们发现，同时使用Rydapt与化疗，可以明显延长患者的生命，使他们的死亡风险降低23%！基于这些结果，FDA批准Rydapt上市治疗带有FLT3基因突变的AML患者。这也体现了基因检测对于药物研发和疾病治疗的重要性。

快一点，再快一点

沿袭精准治疗理念，更多新药在研发人员们的努力下加速诞生，来到了患者身边。在Rydapt获批的短短几个月后，由新基（Celgene）与Agios公司合作研发的Idhifa也获批上市，这款新药针对的靶点是突变的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一种酶，在人体细胞能量代谢中起到了重要催化作用。IDH2基因突变会抑制正常的血细胞发育，导致过多不成熟的血细胞产生。在AML中大约有8%-19%的患者带有IDH2突变。

Idhifa是一种IDH2抑制剂，也是首个上市的致癌代谢物合成抑制剂，通过阻断发生突变的IDH2蛋白，间接起到抑制肿瘤作用。临床试验表明，在疾病出现复发、且缺乏有效疗法的AML患者中，有23%的比例在Idhifa的治疗下，血细胞可以完全恢复正常。要知道在此之前，AML多次复发几乎和死亡划等号！

基于临床中的优异表现，Idhifa曾被FDA授予突破性疗法认定，并于2017年8月经优先审评批准上市。2018年，Idhifa还斩获了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰它为改善人类健康做出的杰出贡献。作为Agios的长期合作伙伴，药明康德也非常高兴能够协助加速Idhifa的上市，让它造福更多患者。

图片来源：盖伦基金会官网

在Rydapt和Idhifa相继上市之后，AML治疗领域迎来了药物大爆发。截止2018年底，AML新药数量已经达到8个，其中既包括多个获突破性疗法认定的靶向药物，也有40年来化疗领域的重大突破，给AML患者群体的生存状态带来了改善。

结语

让我们回到故事的开篇。在最初接受骨髓移植后，比尔的症状一度曾得到过有效控制。但不久后，容易复发的AML又卷土重来，将他逼到了死亡的悬崖边。更可怕的是，比尔被确诊带有FLT3基因突变，这意味着他的病情进展会比其他AML患者更快。作为生命的最后一搏，在医生的推荐下，比尔参加了一项针对FLT3突变的新药临床试验。如果这款新药不起效，他的生命将只剩下最后几个月，最多也不超过一年。

但比尔是幸运的。复查结果发现，这款还在研究之中的新药分子成功杀死了癌细胞。移植入他体内的健康细胞，也成功地从AML的复发中存活了下来。如今，比尔的体内只能检测到很少的FLT3基因突变。来自捐赠人的细胞，正在他体内源源不断地生成新的后代，让比尔得到了治愈。

化疗、骨髓移植、靶向药物……比尔的故事本身就是半个多世纪来人类智慧的结晶。在见证科学奇迹的同时，我们也对未来充满期望——目前能够得到有效治疗的患者，比例还不是非常高。面对未来，依然存在大量未竟医疗需求亟待满足。为此，我们也期待携手同仁，继续不懈探索，将更多创新疗法带给全球病患。

参考资料：

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[5]17年跌宕起伏,首个治疗白血病的抗体偶联药物终现昔日荣光，5 年存活率提升 20% ,September 4,2017,

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[6] 25年来白血病治疗首个重大突破！诺华靶向疗法今日获批,April 29, 2017, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649961266&idx=2&sn=8a94c0987248e12a2820464701c57027&chksm=82e9b5b2b59e3ca424ee22dfa9f7cbf85ea35bf6f17bca8bb8452317aa4fb9425afe95fce80d#rd

[7] 祝贺！“医药界诺贝尔奖”揭晓，Agios/新基新药获最佳药品奖, Retrieved November 30, 2018, from https://zhuanlan.zhihu.com/p/47897635

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来源：药明康德