南开大学团队“老药再开发”研获外伤纳米新药

近日，南开大学药学院杨诚教授团队利用苯妥英钠促进伤口愈合的功效，以保留药效、降低毒副作用为导向，对“老药”进行再开发，获得了一种兼具广谱抗菌特性、抑制“肉芽肿”及瘢痕形成的自组装纳米纤维——“苯妥英银”。相关研究结果于2017年1月发表在Theranostics上，论文标题为“Phenytoin silver: a new nanocompound for promoting dermal wound healing via comprehensive pharmacological action”。

“苯妥英钠”是一种古老的抗癫痫和治疗心律失常的药物。南开大学药学院杨诚教授团队利用其促进伤口愈合的功效，对“老药”进行再开发，获得了一种兼具广谱抗菌特性、抑制“肉芽肿”及瘢痕形成的自组装纳米纤维——“苯妥英银”。该外伤纳米新药在伤口愈合、糖尿病足、外科手术、战伤处理等多领域具有良好应用前景。

二战中一次偶然的机会，“苯妥英钠”被用于战伤处置。后续的研究发现“苯妥英”对于各种病因引起的创面、皮肤溃疡均有较好疗效。但使用它治疗外伤时会强烈刺激伤口，产生剧痛，大面积伤口使用还会导致嗜睡等副作用。此外，“苯妥英钠”也不具备抗菌活性，伤口易化脓感染。

基于以上问题，南开大学的研究人员展开了对“苯妥英钠”的优化再开发工作。

针对伤口刺激和易感染问题，研究人员尝试在新药中加入银。“银本身具有广谱抗菌活性。银的引入，在不影响‘苯妥英’促进伤口愈合的前提下，避免了伤口刺激，同时赋予‘苯妥英银’广谱抗菌活性。”

“同时发现，苯妥英银在特定条件下可以形成纳米网，均匀覆盖在伤口表面，能够很好地促进伤口愈合且有效防止感染。其作用远超苯妥英和银简单地同时使用。”

“苯妥英银”的药物靶点为伤口附近结缔组织中的gp130，促进成纤维细胞的生长和上皮细胞的增殖，实现伤口愈合。该靶点与基质重构密切相关，可双向调节由纤维细胞过度分泌胶原导致的瘢痕形成，因此具有抑制瘢痕形成的作用。

“苯妥英银”纳米网远低于细胞尺寸，因此减少产生“肉芽肿”的可能性。同时，作为纳米药物，其粒径小、比表面积高，因此相比传统的分子态药物有一定优势，如透过生物膜的能力增强、生物利用度高、毒副作用低等。

作为外用药物，“苯妥英银”可制成敷贴、成膜喷雾等剂型。

“苯妥英银”的研发不仅有适应症和制剂及给药方式的改变，同时将“老药”的化合物进行了再开发，具有更高的创新性，属于“老药”再开发，目标是近期申报临床批文。

“老药再开发”对于新药研发具有重要意义。由于“老药”经长期临床应用，可能存在的问题已有深刻的研究，对其进行有限的改动和优化所获得的新化合物可能具备有优良成药性，这种的药物研发，则可大大节约研发周期和成本。

日前，这种由南开大学药学院联合该校药物化学生物学国家重点实验室和天津国际生物医药联合研究院研获的新药，已申请国家发明专利及PCT，并进入成果转化阶段。介绍该成果的论文发表于国际期刊《治疗诊断学》（Theranostics）。

以下是蟠桃会对杨诚教授团队的专访

您是什么时候开始此项研究的？

从2013年开始。我们从苯妥英钠具有促进细胞胶原合成的药理作用上受到启发，一共研发了四年。

这项研究成果的最大亮点在哪里？

最大的亮点是实现了一种药物同时促进伤口愈合和广谱抗菌，克服了以往联合用药的不便及可能产生的毒副作用。

银的广谱抗菌作用不同于抗生素，几乎不会致敏，安全有效；结合促进伤口愈合的苯妥英，便得到了这种安全性强、适用性高的外伤药。同时我们发现，苯妥英银在特定条件下可以形成纳米网，均匀覆盖在伤口表面，又能起到防止伤口感染的作用，其意义远超越了苯妥英和银的功效叠加。

苯妥英银的研究成果是在意料之中的吗？

苯妥英银的研究成果基本符合研究思路和预期，但形成纳米网是意料之外。因为纳米网的形成是由于苯妥英银呈纤维状，而我们预期中应该是颗粒。但这个特性反而成为该药物的一大优势。

研究过程中您有碰到过哪些困难吗？

苯妥英银的纳米化具有难度。我们尝试了很多实验条件，最终摸索出超声合成方法，再经过特定分离才获得了纳米水平的纤维。

下一步您将如何推进此项研究？

目前我们对于苯妥英银的研究局限于它的药理药效方面，比如其作用的分子机制、促进伤口愈合的效果等等。随着这些工作的完成，我们将逐步向临床推进，探索苯妥英银的最适剂型，使其在发挥药效的同时延长作用时间，并提高患者使用的便捷度与舒适度，为其最终成药打下基础。

来源：南开大学 蟠桃会整理