贺普药业乙肝创新药物获突破性进展

近日，第76届美国肝病研究协会（AASLD）年会在美国华盛顿开幕。由上海贺普药业研发的乙肝创新药贺普拉肽临床研究取得突破性进展，以大会报告形式公布了治疗慢性乙肝II期随机双盲临床试验结果。据介绍，该创新药通过独特的病毒进入阻断独特机制，在II期临床试验中显示可逆转“大三阳”乙肝患者对干扰素治疗的耐药性，在部分患者实现cccDNA清除，达到国际公认乙肝治愈最高标准-灭菌性治愈（sterilising cure）。

此前，在2025年第60届欧洲肝病学会年会上，上海贺普药业曾以口头报告形式公布其联合研发的贺普拉肽联合PEG干扰素治疗慢性乙肝II期临床试验结果。

研究结果显示，贺普拉肽显著提高聚乙二醇干扰素治疗HBV DNA应答率，联合治疗24周部分受试者实现cccDNA清除，达到美国肝病研究学会AASLD-欧洲肝脏研究学会EASL关于乙肝治疗灭菌性治愈（sterillising cure）标准。

我国是全球慢性HBV感染人数最多的国家。据世界卫生组织2024年估计，我国慢性乙肝病毒感染人数为7970万例（根据我国2020年全国乙肝血清流行病学结果估计为7500万例），占全球慢性乙肝病毒感染人数的31.5%。

目前，乙肝治愈标准可以分为五个等级，分别是程度性治愈（partialcure）、功能性治愈（functional cure）、理想的功能性治愈（idiaelisticfunctional cure）、灭菌性治愈（sterillising cure）、彻底性治愈（complete cure）。

第一个等级的程度性治愈，是指经过乙肝药物治疗，停药六个月之后，虽然乙肝表面抗原仍然存在，但病毒DNA数量仍被压制着，病毒无法检测出来，这种治愈，算是达到及格线的治愈。

第二个等级的功能性治愈，是指乙肝药物治疗一段时间后，不仅病毒DNA数量检测不到，停药之后，病毒DNA数量也不实现反弹，同时病毒表面抗原也转阴了。

第三个等级属于理想的功能性治愈，追求的是pgRNA实现转阴，这是乙肝病毒的前基因组RNA，它的转阴标志着乙肝病毒转录功能的失活，包括表面抗原在内的病毒成分停止合成。

第四个等级是接近完全治愈，即病毒的cccDNA消失了，这是乙肝治愈的关键障碍，如果cccDNA消失的话，就是实现灭菌性治愈。

第五个等级则是彻底性治愈，是乙肝治疗的完美境界。乙肝病毒有个特性，就是它的基因组会整合到人的基因组中去。如果把这种整合的DNA组也根除的话，机体中将没有乙肝病毒的任何成分，那就是彻底性治愈了。乙肝DNA的整合跟肝癌的发生有关，乙肝病毒感染的终止将不再产生新的病毒DNA整合，已经整合的病毒DNA将在免疫系统作用下逐渐被清除。

从现有在研乙肝药物开发情况来看，更多还在寻求实现乙肝功能性治愈，而贺普拉肽则更深入一步，试图往乙肝灭菌性治愈方向努力。

“之所以乙肝药物开发困难重重，原因在于，一是，乙肝病毒会携带一种rcDNA，这是病毒里面包裹着的一种基因组，是一种松弛环状的DNA，一旦感染细胞，rcDNA会进入到细胞核并转化为共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA是HBV所有病毒基因转录的模板，以微染色体的形式稳定存在且难以清除，是HBV反复复发且难以清除的根本原因。cccDNA之前被认为是很难去掉的，如果去不了的话，病毒会像草一样重新长出，它是病毒复制的根源。二是，目前全球对于乙肝病毒的复制机理研究还不够透彻。”刘宏利此前对第一财经记者表示。

贺普拉肽属于cccDNA动力学乙肝治疗药物。

关于贺普拉肽联合聚乙二醇干扰素干扰素清除cccDNA可能的机理：贺普拉肽通过结合HBV干扰受体NTCP阻断HBV感染，进而抑制HBV rcDNA进入细胞核形成cccDNA，阻断cccDNA库的补给；PEG干扰素通过调节免疫系统或激活干扰素受体介导的细胞天然免疫，加速cccDNA的消耗。两种策略的结合，打破cccDNA库的稳态平衡，可能导致cccDNA库的耗竭。

本次二期临床试验共纳入来自12个中心的96例患者，每组各24例。总体患者平均年龄35.3岁，80.2%为男性，80%为HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）阳性，HBV DNA和HBsAg平均水平为7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。

治疗24周结束时，贺普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg或安慰剂组HBV DNA应答率分别为78.3%, 87.5%, 70.8% and 58.3%，其中贺普拉肽4.2mg联合干扰素治疗组HBV DNA应答率显著高于干扰素单药治疗组（p=0.0248）。

基线和治疗24周结束分别获得21例和14例肝穿样本，所有基线肝穿样本cccDNA检测均为阳性，各组基线cccDNA均值分别为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL，治疗24周结束时贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组分别有1/3例(33.3%)和2/5例(40.0%)肝穿样本cccDNA低于检测限，贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组治疗结束时肝穿样本均为cccDNA阳性。

临床试验过程中，贺普拉肽各剂量组耐受性良好，主要不良反应由干扰素引起；贺普拉肽相关不良事件轻微，严重程度均不超过2级。

在完成二期临床试验后，贺普医药计划启动一个500多例的全球多中心三期临床研究，于2027年底完成三期确证研究。

来源：医谷网