Bruce Booth：设计临床试验要注意这4点

今年4月，IQVIA人类数据科学研究所发布了名为“The Changing Landscape of Research and Development”的深度研究报告。对医疗健康行业的创新和临床开发现状进行了详尽的分析。药明康德的微信团队也与读者分享了这篇报告的精彩内容。

近日，知名投资人，Atlas Venture公司合伙人Bruce Booth博士在其博客LifeSciVC上，发表了他对这一报告中关于临床试验部分数据的进一步分析。生物医药领域的临床试验活动在过去几年增长了35%，在2018年有4700多个临床试验启动。在这一背景下，Bruce Booth博士分析了2018年获批新药的临床试验的特征，并且分享了他自己从中获得的洞见。

2018年获批新药临床试验的特征

随机对照试验（RCTs）仍然是获得批准的金标准：接近90%获批药物的监管申请中包含RCTs。

包含活性对照组的临床试验正在变得越来越常见。2018年获批的药物中接近一半（46%）药物的临床试验包含活性对照组。几年前，这个数值只有20%，这标志着在已经存在标准疗法的疾病领域，比较不同疗法之间的有效性正在得到重视。

2018年获批的新药中，超过40%（25/59）的批准只基于一项注册性临床试验。过去“需要两项包含适当对照组的3期临床试验”的获批标准在2018年并不适用。

有12%（7/59）的新药只依靠1期或2期临床试验获得批准，它们没有进行3期临床试验，这些是比较特殊的情况。

患者暴露（patient exposure）水平和临床开发时间分析

2018年获批新药之间，临床试验招募患者的数目有非常大的差别。大约一半的批准只需要少于500名患者接受治疗。

获批新药申请中临床试验患者人数分布（图片来源：参考资料[1]）

5种新药的申请中只包括了少于100名患者的临床试验数据。这些新药都是孤儿药。其中4种新药只需要一项临床试验就获得了批准，而第五种是治疗腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的elapegademase，它是基于总计包含10名患者的两项注册性临床试验结果获得批准的。

在2016-2018年间，支持新药上市的临床试验中患者-年（patient-years）暴露指数在1800-3800之间。患者-年暴露指数由接受治疗的患者数乘以接受治疗的年数得出，是一个理解药物安全性和长期疗效的重要指标。

孤儿药平均需要1000患者-年才能获得批准，虽然这一数值小于非孤儿药，但是比人们的预期值还是要高一些。

达到这些患者暴露水平需要大量的开发时间，这导致近年来新药的平均临床研发时间仍然在12年以上，并没有出现显著改善。

虽然孤儿药的注册性试验中包含的患者数目远小于非孤儿药（平均430人比2300人），但是这些研发项目仍然需要很长时间才能完成。事实上，基于过去4年的平均值，孤儿药的临床试验长度比非孤儿药反而要长12%（7.6年比6.7年）。这是一个令人惊讶的发现。这可能由于除了罕见单基因遗传病以外，孤儿药认定还包含了很多其它类型的适应症。而且，孤儿药研发项目需要在更少数量的患者中积累到足够的安全性和疗效数据。

临床开发需要注意的问题

Bruce Booth博士结合这些数据和自己作为早期投资者的经验，分享了下面几点洞见：

Atlas Venture合伙人Bruce Booth博士是2018药明康德全球论坛的座上宾

在随机对照试验中使用活性对照将变得更为常见，即便是对于孤儿药来说也是如此。在研发过程中尽早了解在研疗法与已有标准疗法之间的区别变得越来越重要。试图不使用活性对照来节省临床试验成本的策略不可取。设计正确的临床试验，说服投资人支持这些试验，不要偷工减料。

从历史经验来说，单臂试验、没有合适对照的试验，通常后来会面对更多问题。例如在癌症研究中，这常常会导致假阳性结果，从而导致后期临床研发失败。有些罕见病甚至缺乏相关长期自然疾病历史作为对照。因此在这种情况下，药物开发公司应该在临床前研究阶段就及早投资开展观察性临床研究，旨在积累足够的疾病历史对照和比较疗效的基线指标。

对于“主流”孤儿药来说，它们将来仍然需要大约1000患者-年的数据才能获得监管批准。对于非孤儿药来说，需要的数据量大概会是2000~3000。具有显著疗效的基因和细胞疗法可能需要的患者暴露水平会低一些，这些一次性疗法得益于在进行一次治疗之后仍可通过随访持续积累患者-年数据。

虽然特殊的成功案例存在，但是除非在早期试验中表现出非常显著的疗效，很少有在研疗法能够直接从1期或2期临床试验直接获得批准。药物研发团队不能依赖这一加速批准策略作为药物研发的基本方案。

来源：药明康德