近期肝脏疾病领域研究进展汇总

1. 两种新药给原发性胆汁性胆管炎患者带来希望

近日，来自两项进行中的2期临床试验的初步结果显示，对于那些对当前标准护理无反应的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，在研新药tropifexor和seladelpar有可能对其具有积极的疗效、安全性和耐受性特征。

原发性胆汁性胆管炎是一种渐进性的胆汁淤积性肝病，特征是由免疫介导的肝内胆管损伤。多年来，PBC的主要疗法是熊去氧胆酸（UDCA），然而接受UDCA治疗的患者中有高达40％会产生持续性的碱性磷酸酶（ALP）或胆红素升高，另外还有3-5％的患者无法耐受治疗。这些患者需要有新的疗法来改善病情。

一项正在进行的2期临床试验评估了tropifexor在PBC患者中的效果和安全性。Tropifexor是一种新型的选择性非胆汁酸Farnesoid X受体（FXR）激动剂，临床前的动物实验显示该药物能减少胆汁淤积和肝细胞损伤。该试验招募了对UDCA反应不足的PBC患者，他们被随机分配接受Tropifexor 30微克，60微克，90微克或安慰剂，每日一次持续四周。该试验的主要终点是γ-谷氨酰转移酶（GGT）从基线的变化。数据显示，在第28天观察到接受tropifexor的患者的GGT，ALP，胆红素，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）展现出剂量依赖性的降低，在90微克的tropifexor组中，GGT减少72％，ALT减少41％（与安慰剂相比p<0.001）。并且，tropifexor在测试剂量下通常安全且耐受性良好。<>

另一项2期临床研究则评估了用选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-δ（PPAR-δ）seladelpar在PBC患者中的疗效和安全性。对UDCA反应不足或不耐受的PBC患者被随机分配，接受三种剂量seladelpar（每天2毫克，5毫克或10毫克）。主要终点是ALP从基线的变化。在12周时，2毫克组（n=6）、5毫克组（n=25）和10毫克组（n=22）的ALP变化分别为-21％，-33％和-45％。在26周时，有29％的患者具有正常的ALP。并且，seladelpar总体耐受性良好，未观察到氨基转移酶安全性信号。

2. 联用药物治疗NASH取得可喜临床结果

Gilead 公司日前公布了一项概念验证性研究的数据，该研究针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）晚期纤维化患者，评估了采用凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂selonsertib联用乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂GS-0976，或者联用选择性非甾体类Farnesoid X受体（FXR）激动剂GS-9674的效果。

NASH是一种严重的非酒精性脂肪肝病，表现为肝脏脂肪堆积，伴随着炎症和细胞损伤。炎症可导致肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症、肝癌，并最终导致肝功能衰竭。然而目前还没有获批的针对NASH的疗法。

这项研究包括了70名NASH患者，根据组织活检或磁共振弹性成像（MRE）和MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF），这些患者均被诊断为NASH和肝纤维化阶段F2至F3。他们分组接受selonsertib 18mg加GS-0976 20mg（n=20），或者selonsertib 18mg加GS-9674 30mg（n=20），或者仅接受单药治疗（每组n=10），每日一次共12周。结果显示，治疗12周后观察到的最大变化是肝脏脂肪含量降低，这变化发生在采用了GS-0976的方案中。在两个联合用药组中也观察到肝脏生物化学和/或纤维化标志物与基线相比的改善。在用selonsertib加GS-0976治疗的患者中，动力学标记显示纤维化标志物lumican的合成率出现最大降低。单药治疗和联合治疗的患者之间具有相似的不良事件发生率。没有患者过早停止治疗。

“Gilead专注于解决NASH患者中最严重的未满足需求，即那些需要进行晚期纤维化治疗的患者。”Gilead研究与开发执行部副总裁兼首席科学官Norbert Bischofberger博士说：“我们在研究具有独特和潜在互补作用机制的药物联用疗法。这次提供的初期数据是我们旨在改善NASH晚期纤维化患者预后目标的重要进展。”

3. 有望攻克慢性乙肝？RNAi疗法显着降低乙肝表面抗原

日前，Arrowhead Pharmaceuticals公司发布了用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi疗法ARC-520的临床试验结果。数据表明，ARC-520与治疗乙肝的标准疗法相结合，可以显着降低并且长期抑制患者的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。

慢性乙肝病毒感染是世界上最常见的严重肝脏感染，在世界范围内有4亿名患者。乙肝有可能引发肝硬化和肝癌，是80%原发性肝癌的原因。目前对慢性乙肝的标准疗法为口服核苷酸/核苷类似物（NUCs）或干扰素注射。但患者需要终生服药。

Arrowhead公司开发的ARC-520疗法是一种利用RNAi技术治疗慢性乙肝的创新疗法。ARC-520能够靶向HBV在肝细胞中形成的共价闭合环状DNA（cccDNA）产生的mRNA，从而降解病毒mRNA，减少病毒复制的可能。

RNAi是指一种天然的细胞机制，称为RNAi的短寡核苷酸分子触发沉默基因表达并调节蛋白质的产生。（图片来源：Arrowhead Pharmaceuticals官方网站）

这次公布的数据来自名为Heparc-2001的多剂量延伸临床试验。在这项研究中，8名慢性乙肝患者（5名HBeAg阴性，3名HBeAg阳性）在每日接受标准疗法entecavir（ETV）的同时，每隔4周接受剂量为4毫克/公斤体重的ARC-520注射。有的患者最多接受了9次ARC-520治疗。患者在接受最后一次ARC-520治疗之后继续使用ETV。研究人员定期检查他们体内乙肝病毒DNA、RNA和抗原水平。在ARC-520治疗停止后，这些参数被追踪检查了12个月。

试验结果表明，ARC-520疗法在一名HBeAg阴性患者中完全清除了血液中的HBsAg，一次ARC-520治疗与ETV结合能够将降低HBsAg的效果维持44周，多次ARC-520治疗能够进一步降低HBsAg水平，最多能够将HBsAg水平降低5.3log10，ARC-520疗法在2名HBeAg阳性和2名HBeAg阴性患者身上激发持续的宿主免疫反应，这同时造成患者ALT水平轻度升高。ARC-520疗法在患者中引发的副作用都属于轻度副作用。

治愈慢性乙肝的关键在于引发持续的宿主反应，而这项试验的结果表明，ARC-520疗法在治疗终止之后仍然可以维持对HBV的疗效，这意味着基于RNAi技术的ARC-520疗法能够激发持续性的利于控制HBV的宿主反应。

4. NASH新药取得重要进展，提前结束2期临床

MediciNova生物医药公司最近宣布，由于在中期分析中取得了重要积极结果，MN-001（tipelukast）在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和有高甘油三酯血症的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的2期临床试验提前终止。

NASH是一种严重的非酒精性脂肪性肝疾病，其特征是肝脏脂肪堆积，伴随炎症和细胞损伤。炎症可导致肝纤维化、肝硬化、门静脉高压症和肝癌，并最终导致肝功能衰竭。NASH是一个新兴的健康危机，影响着3%到5%的美国人口和2%到4%的全球人口，是导致美国肝癌和肝移植快速增长的原因。

MN-001（tipelukast）是一种新型口服生物可利用的小分子化合物，通过几种机制在临床前模型中产生抗炎和抗纤维化活性，其中包括白三烯（LT）受体拮抗作用，磷酸二酯酶（PDE）和5-脂氧合酶（5-LO）抑制作用。MN-001对5-LO的抑制作用和5-LO/LT途径被认为是治疗纤维化的新方法。MN-001可以下调促进纤维化基因如LOXL2，collagen type I和TIMP-1的表达，以及下调促进炎症的基因如CCR2和MCP-1的表达。另外，组织病理学数据显示MN-001可以减少多种动物模型中的纤维化。

此项2a期临床试验是一项多中心，概念验证性，开放标签研究，旨在评估MN-001在NASH或有高甘油三酯血症的NAFLD患者中的疗效，安全性和耐受性。受试者年龄为在21至65岁之间经过组织学证实为NASH，或影像学检查证实为NAFLD，以及筛查阶段血清甘油三酯大于150mg/dL的患者。研究显示MN-001可以显着降低平均血清甘油三酯水平，在主要终点上由治疗前的260.1 mg/dL降到到治疗8周后的185.2mg/dL（p=0.00006）。研究期间没有临床重大安全性或耐受性问题。在取得最重要的研究终点后，MediciNova将停止患者募集和研究，以加速开发MN-001。

MediciNova公司总裁兼首席执行官Yuichi Iwaki博士评论说：“我们对这项研究的结果感到非常兴奋，这项研究显示甘油三酯大量减少。基于本次结果以及我们从其他适应症的临床研究中获得的甘油三酯数据，我们相信MN-001有潜力惠及范围广泛的高甘油三酯血症患者，而不仅限于NASH和NAFLD患者。”

参考资料：

[1] Phase 2 studies of two novel treatments for primary biliary cholangitis report encouraging results

[2] Gilead Presents Data on Multiple Investigational Regimens for the Treatment of Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis （NASH） and Advanced Fibrosis at The International Liver Congress? 2018

[3] Arrowhead RNAi drug clears hepatitis B antigen in clinic

[4] MediciNova Announces Phase 2 Trial of MN-001 （tipelukast） in NASH / NAFLD will be Terminated Early based on Significant Positive Results from Interim Analysis

来源：药明康德