涉及前药、代谢物、中间体的“药物侵权”问题

在药物研发过程中，创新主体为了维护自身利益，在经研发获得新的药物实体分子后，通常会立即以马库什权利要求的形式，申请相关专利，即化合物的核心专利，以保护化合物分子，并在得到说明书支持的情况下，尽可能扩大权利要求的保护范围。但是，因为撰写失误或者研究不充分，化合物的核心专利有时会出现遗漏前药保护范围的问题。

前药介绍

药物经化学结构修饰得到的化合物，在体外没有活性，在生物体或人体内转化为原来的药物而发挥药效，称原来的药物（原药）为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药。由于部分药物实体分子可能存在药代动力学等问题，导致药效学实验结果不尽人意。研发人员为了提高成药性，通常会选择化学修饰、载体构建等多种手段改善实体分子的理化性质，其中前药修饰是最常见的修饰方法。

前药可分为载体前药和生物前体药物，通过前药设计，能够实现以下几个目的：①提高药物的选择性（靶向性）；②增加药物的稳定性；③延长药物的作用时间；④改善药物的吸收，提高生物利用度；⑤减小毒副作用；⑥改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。前药设计本质是利用化学手段对原药进行结构衍生化，可以利用的化学反应包括酯化反应、酰化反应、偶氮反应等，其中酯化反应最为常见。

前药专利侵权问题

患者服用前药进行治疗，避免直接利用了母体药物，而是将前药经人体内吸收代谢分布等过程转化成母体药物进而发挥了疗效，那么，仿制药企业制备前药，是否会侵犯原研药企化合物核心专利的专利权，成为规避活性化合物的方法呢？

传统的专利侵权判断原则为全面覆盖原则 ，以权利要求为基准限定专利权的保护范围，只有当被控侵权的产品或者方法的技术特征与专利的权利要求所记载的全部技术特征一一对应并且相同，或被控侵权物的技术特征在包含专利的权利要求所记载的全部技术特征的基础上，还增加了一些其他技术特征，才会构成侵权。基于上述观点，从字面意义上看，前药因为分子式不同，并没有落入化合物核心专利的保护范围内。

除了全面覆盖原则，侵权判断过程中还会涉及到等同原则 。等同原则起源于美国，如今已经被世界主要国家/地区普遍认同的等同原则是专利侵权判定中的一项重要原则，也是法院在判定专利侵权时适用最多的一个原则，有人说它是对全面覆盖原则的一种修正。 所谓等同原则，是指被控侵权物的技术特征虽与专利的权利要求所记载的全部必要技术特征有所不同。 但若该不同是非实质性的，前者只不过是以与后者基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域的普通技术人员无需经过创造性劳动就能够联想到的特征，即等同特征，则仍可认定存在侵权性质的行为。然而，一方面，等同原则判断标准难以统一。另一方面，由于前药能够明显提高化合物的药代动力学等性质，因此前药很可能因为获得了“预料不到的技术效果” 而无法适用于等同原则。

但是，从前药最终所发挥药效的角度来看，不管仿制药企业提供何种形式的前药，在患者体内最终发挥活性的分子，依然是化合物核心专利所保护的化学分子，如前药不属于侵权，又难免使得创新主体利益受损，与设立专利法鼓励发明创造的初衷不符。

对此，“间接侵权”制度，从某种程度上解决了上述问题。

专利间接侵权

目前我国《专利法》中没有关于专利间接侵权的明确规定。根据《中华人民共和国民法通则》130 条：“二人以上共同侵权造成他人损害的，应当承担连带责任。”，《关于贯彻执行〈中华人民共和国民法通则〉若干问题的意见（试行）》148 条：“教唆、帮助他人实施侵权行为的人，为共同侵权人，应当承担连带民事责任。”以及《侵权责任法》第 9 条：“教唆、帮助他人实施侵权行为的，应当与行为人承担连带责任。”作为判定专利间接侵权成立和追究侵权责任的法律依据。

体内代谢化合物的侵权案例

第一桩案例是英国上议院于1977年在Beecham诉Bristol一案中做出的判决，由于海他西林在体内转化成氨苄西林，法庭裁定前药海他西林侵犯了氨苄西林的有关专利，从而认定海他西林的销售商侵犯了他人专利权。理由是当前药与食道里的水接触时，经过化学反应而变成活性氨苄西林。法庭认为海他西林没有治疗价值或其他附加价值。尽管专利权利要求与侵权产品之间存在重要的结构差异，但实质上发挥活性的仍然是利用了氨苄西林的专利权。

图1. 氨苄西林和海他西林，后者是前者和丙酮缩合而成

目前在我国，还没有体内代谢化合物的侵权诉讼案例。比较类似的有重庆新原兴药业有限公司与诺华制药专利侵权纠纷案，该案涉及到了销售权利要求中没有保护的中间体是否侵权的问题。

中间体侵权案例

诺华拥有“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”发明专利，也就是大名鼎鼎的伊马替尼（Imatinib，格列卫）。2007年11月6日，诺华取证人员在新原兴公司供销科办公室购买了“氢化物（氨基物）”、“哌嗪苯甲酸”、“甲磺酸伊马替尼”的样品各一包（每包20克），并取得金额为3600元的收据一张。在公证处封存的前述样品袋中，有新原兴公司出具的氨基物、哌嗪苯甲酸《检验证书》两份，证书显示：氨基物，批数量10kg，检验日期2007年11月1日；哌嗪苯甲酸，批数量30kg，检验日期2007年10月27日。一审审理中，新原兴公司承认，其提供的氢化物（氨基物）、哌嗪苯甲酸、甲磺酸伊马替尼的结构式与其在网页和宣传资料中宣称的结构式相符。一审法院认为，新原兴公司未经许可擅自生产的伊马替尼和甲磺酸伊马替尼产品落入了专利的保护范围，因而构成侵权。

至于新原兴公司未经许可 生产、 销售和许诺销售中间体氢化物（氨基物）、哌嗪苯甲酸以及生产、许诺销售中间体硝基物的行为的性质问题， 由于该三种中间体除用于制备伊马替尼和甲磺酸伊马替尼外并无其他商业用途，出售该三种中间体必然导致买受人将其用于制造侵犯原告专利权的伊马替尼和甲磺酸伊马替尼产品，且新原兴公司在网站上明确说明前述中间体为制造伊马替尼和甲磺酸伊马替尼的中间体，故新原兴公司对其行为必然导致前述后果是明知的。基于此，尽管前述中间体并未直接落入原告专利保护范围，仍然构成间接侵权。

新原兴公司不服一审判决，向重庆市高级人民法院提起上诉，认为中间体还拥有其他用途，因此不构成侵权，并提交了一份发明名称为“苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法”的发明专利申请审定说明书。重庆市高级人民法院最终认可哌嗪苯甲酸具有其他用途。但是即便如此，新原兴公司在网站、书面宣传材料以及实际销售行为中明确将哌嗪苯甲酸作为甲磺酸伊马替尼的中间体进行许诺销售和销售。新原兴公司二审审理期间才提供其他用途证据的作法也证明了新原兴公司在本案纠纷发生前并没有意识到哌嗪苯甲酸尚具有其他用途，而是完全将其用于制造甲磺酸伊马替尼的。因此，新原兴公司销售和许诺销售哌嗪苯甲酸就是为了诱导直接侵权的发生，已经构成对涉案专利的间接侵权。当然，由于哌嗪苯甲酸具有其他用途，并非专门用于制造甲磺酸伊马替尼，新原兴公司只要不以任何能够让人把哌嗪苯甲酸和伊马替尼或甲磺酸伊马替尼联系起来的方式销售哌嗪苯甲酸，法律都是允许的。

总结

因此，根据以上的思路分析， 如果医药生产企业开发了活性药物的前药并销售给患者，患者服用前药后，不可避免地转化为能够产生治疗效果的母体药物，此时的母体药物落入了化合物核心专利的保护范围 ，那么，该医药生产企业制备和销售前药的唯一目的在于产生母体药物，此种情形构成专利侵权的风险非常大。除非医药生产企业能够进行充足的现有技术抗辩，或者有充足的证据和理由宣告母体药物专利无效，否则成功抗辩的可能性很小。

参考资料：

1. 叶发青，药物化学

2. Binghe Wang，药物传递原理与应用。

3. 李蛟，医药领域专利间接侵权行为判定的特殊问题

4. 彭晓琦，中美前药制备专利侵权风险判定规则初探

5. 重庆新原兴药业有限公司与诺瓦提斯公司专利侵权纠纷二审民事判决书

来源：药渡   作者：Simonannm