对于未来疫苗的生产，如今的工艺是否足够有效？

虽然疫苗对许多患者群体尤其是儿童的生存至关重要，但是以前人们认为疫苗是低收入产品，从市场中得到的收益有限。因此，多年来北美的疫苗生产商数量大幅下降。然而，新趋势正在改变疫苗市场，基于病毒载体的疫苗和其他疗法成为许多疾病治疗的关键，使疫苗市场有了新的活力。即使是在细胞和基因治疗的开创性领域，也将病毒载体的应用作为疫苗和治疗疾病的平台。随着药品评价标准持续向高价值转变，低产量（low-volume）疫苗和基于病毒载体的药物生产商有必要认识到当今生产工艺的局限性，从而克服生产疫苗和病毒载体的挑战性、复杂性和高成本问题。

病毒载体和能够激发颠覆性（Game-Changing）增长的治疗性疫苗

疫苗生产是一个复杂多变的医药领域，预计未来几年其收益将大幅增长。到2025年，该领域的市场收益预计将达到1000亿美元（2011年仅为29亿美元）[1]。预防性疫苗如儿童接种疫苗的需求将持续存在。病毒载体（如腺病毒）是在肿瘤的免疫治疗和疫苗的交叉领域，具有良好的发展前景。2016年，探索“基于病毒载体治疗病毒的疫苗”的有效临床试验超过700个，如逆转录病毒和牛痘（如下图所示）[2]。

另一个值得关注的发展领域是溶瘤病毒，如IMLYGIC（TM），这是一种基因修饰的溶瘤病毒，用于治疗初次手术后复发的黑色素瘤患者的不可切除的皮肤，皮下和淋巴结病变[3]。IMLYGIC于2015年被批准，是第一个被批准的此类疗法药物。

虽然这些创新药对于患者护理来说具有重要意义，但由于生产工艺繁琐且效率低下，生产过程中面临许多挑战。要了解如何解决目前疫苗生产工艺中的问题，首先要了解它们所面临的挑战。

疫苗生产工艺

现在所用的疫苗生产工艺是多年前开发的。科学家采用了经验主义方法，这种方法有时会难以扩大规模或不能应用最具经济性的生产工艺。目前针对较小患者群的基于病毒载体的疫苗价格较高但产量（volumes）较小，因此探索成本较低的疫苗生产方法势在必行。利用疫苗生产的上游和下游技术的快速进步是其中一种解决方法。

传统工艺的一个主要问题是未基于平台技术，例如，通常依靠原有的细胞基质，流感疫苗的生产则依靠鸡蛋制造人类抗体。许多细胞系对病毒繁殖非常有用。但是，它们尚未用于生产批准的疫苗，为了便于监管部门的审批，应对新细胞系进行安全记录。考虑到安全性以及可规模化的高产量生产（high volumes），应优选无动物来源的细胞培养基（animal origin-free cell culture media）。另外，对于贴壁依赖型细胞（anchorage-dependent cells），培养成功与否取决于细胞生长的表面。贴壁细胞通常在转瓶（roller bottles）或细胞工厂（cell factories）中生长，但这些技术难以规模化生产。在这种情况下，可以使用微载体。有了这些工具，通过最大限度地提高表面积-体积比，可以进行高产量生产。由于担心交叉污染，监管部门不鼓励使用转瓶。这也推动公司转向使用生物反应器的微载体系统。旧工艺不仅难以满足现代需求，而且随监管要求不断增加，也难以保持其合规性。

早期疫苗工艺的另一个挑战是使用离心分离或排阻色谱法（size-exclusion chromatography）进行净化和抛光。虽然这些技术在净化方面十分强大，但它们不易规模化。这个问题可以通过使用混合模式层析介质来解决（multimodal chromatography resin），例如GE公司的新型复合模式层析介质Capto? Core 700，允许在溢流通道中收集目标分子时有效捕获污染物。Capto? Core 700树脂可以提高速度并提高工艺的经济性，这对疫苗生产至关重要，以降低生产成本，保持竞争力。

疫苗生产中的一次性使用设备

在生物制药领域，一次性使用（single-use 或disposable）设备是指一次性使用后即可抛弃的使用物品或设备。生产一次性使用设备的技术被称为一次性使用技术（single-use technology）。近年来，随着该技术的不断发展，已广泛应用于生物制药领域，并开始改变该领域的生产方式，产生了一系列一次性使用设备。生物制药领域一次性使用设备主要包括一次性混合系统、一次性生物反应器、一次性纯化系统及一次性灌装系统[4]。使用一次性技术（single-use technology ，SUT）是提高规模化和生产工艺经济性的一种有效方法。除了少数例外情况，如基于细胞的流感，大多数疫苗批生产范围为100至500升，这使得SUT成为理想选择。SUT的其他特性，如清洁要求的降低，批次周转时间（turnaround time）的改善以及灵活性的提高也使其成为一种有吸引力的选择。更快的周转时间对专注于流感预防的人尤其有吸引力，因为它需要更快的开发速度，大规模生产和快速生产。虽然SUT所需耗材数量巨大，但占地面积较小且清洁要求较少带来的成本节约可以弥补其高耗材数量。此外，建造不锈钢设施可能需要三到五年的时间，而建造一次性设施的平均时间为12-18个月。时间缩短意味着成本节约，更重要的是，它大大降低了公司在需求确定之前预测容量的风险。

SUT还有助于多产品生产，这在疫苗行业中很常见，尤其是在小公司中。由于SUT与活病毒的生产有关，因此可以在一定程度上避免可能来自未充分清洁的不锈钢设备的交叉污染。尽管如此，SUT不适用于生产工艺要求非常苛刻的化学条件的疫苗或任何具有大规模需求的药物。

总之，疫苗生产正从实验室工艺转变为通过经济性计算在生产早期进行合理设计。为解决世界各地多种人群的疾病预防问题，疫苗的规模化生产至关重要。利用SUT和现代树脂技术相结合的方法，企业可以在多元化和不断增长的市场中取得成功。

文章来源

https://www.biosimilardevelopment.com/doc/are-today-s-processes-efficient-enough-for-the-future-of-vaccine-and-viral-vector-production-0001

来源：国际药政通   作者：沈药IFDPL 金晶