2025ADA | 礼来口服小分子GLP-1RA药物orforglipron 3期研究展现出显著疗效，且安全性与注射型GLP-1RA类药物一致

2025年6月21日，礼来公布了3期临床研究ACHIEVE-1的详细结果。该研究评估了orforglipron对比安慰剂，在饮食控制和运动基础上血糖控制仍不佳的2型糖尿病成人患者中的有效性和安全性。Orforglipron是首个成功完成3期研究、对饮食和饮水不加以限制的口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。在第40周时，orforglipron的三个剂量组（3mg、12mg、36mg）均达到主要终点，即显著降低A1C。此外，在体重方面，orforglipron 12 mg 和 36 mg 剂量组与安慰剂相比显示出具有临床意义和统计学意义的减轻。该研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致，最常见的不良反应为胃肠道反应。该研究结果已在2025年美国糖尿病协会（ADA）第85届科学会议上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）。

在该研究中，orforglipron达到了主要终点，即在40周时，经orforglipron治疗后糖化血红蛋白（A1C）的降幅显著优于安慰剂组，A1C自8.0%的基线值降低1.3%至1.6%（使用有效性估计目标）[1]。在关键次要终点，接受orforglipron治疗后，高达76.2%的患者的A1C降至＜7%，达到美国糖尿病协会（ADA）的治疗目标；66%的患者实现A1C≤6.5%；25.8%的患者实现A1C＜5.7%，即达到了正常的A1C值。[2,3]  治疗开始后短短四周即观察到A1C改善，且伴随空腹血糖相应下降。最高剂量组患者平均减重达7.3kg（7.9%）。患者在研究结束时尚未达到体重平台期，正在进行的长期研究如ATTAIN系列研究将提供全面的关于orforglipron在肥胖治疗方面的安全性和有效性评估。

“ACHIEVE-1研究表明，这款新型口服小分子GLP-1RA药物能在40周内为2型糖尿病成人患者带来具有临床意义的A1C和体重降幅，" 主要研究者、达拉斯城市医学Velocity临床研究中心高级科学顾问、德克萨斯大学西南医学中心临床医学教授Julio Rosenstock博士表示，"在治疗早期即治疗4周就观察到血糖改善，这显示出orforglipron作为一种有效性良好的口服GLP-1RA药物，在2型糖尿病早期治疗中的潜力。此次研究结果均支持我们在更广泛的人群和更长期的研究中进一步展开对orforglipron的研究。”

i优效性检验通过多重性调整方法进行校正.

ii关键次要终点的完整数据列表可在已发表刊物中查阅

iii在orforglipron的所有剂量组中，未对A1C＜5.7%的患者达标比例及orforglipron 3mg剂量组的减重终点进行1类错误控制

 “这种每日一次口服药物服用便捷，对饮食和饮水均不加以限制，对于数百万更倾向于口服而非注射类药物的2型糖尿病患者而言，orforglipron将有望为他们提供新的治疗选择，” 礼来产品研发高级副总裁Jeff Emmick博士表示，“此次公布的ACHIEVE-1积极研究结果表明，orforglipron可显著降低A1C和体重，且安全性与注射型GLP-1RA药物一致。此外，ACHIEVE项目的其他四项全球研究数据，以及另两项有关体重管理的ATTAIN研究结果也值得期待。同时，我们也正在与监管机构紧密合作，期待这一每日一次的口服GLP-1RA药物早日惠及全球患者。”

ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1类药物一致。接受orforglipron（3mg、12mg和36mg）的患者中最常见的不良事件分别为：腹泻（19%、21%和26%）vs安慰剂组9%；恶心（13%、18%和16%）vs安慰剂组的2%；消化不良（11%、20%和15%）vs安慰剂组7%；便秘（8%、17%和14%）vs安慰剂组4%；呕吐（5%、7%和14%）vs安慰剂组1%。这些胃肠道不良反应通常为轻至中度，主要出现在剂量递增期间。由于不良事件导致的总体治疗中断率分别为：3mg组6%，12mg组4%，36mg组8%，安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。

预计今年年底前礼来将发布2项研究的顶线结果，分别为比较orforglipron与达格列净(dapagliflozin)的ACHIEVE-2研究，以及评估orforglipron与口服司美格鲁肽(semaglutide)的ACHIEVE-3研究，这两项研究均为针对接受二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病成人患者。评估orforglipron用于体重管理的ATTAIN-1研究和ATTAIN-2研究顶线结果，也将在今年第三季度公布。礼来预计将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。

*Orforglipron为研究中的药品，尚未在中国获批

参考文献：

1. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2020 Abridged for Primary Care Providers. Clinical Diabetes 2020; 38(1):10–38. https://doi.org/10.2337/cd20-as01 

2. 在所有剂量组中，未对A1C＜5.7%的患者达标比例进行1类错误控制

3. 治疗方案估计目标代表患者的平均有效性估计，无论是否中断治疗或起始其他降糖药物治疗。

4. Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. doi: 10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.