糖化雷公藤甲素成为传统中药抗癌的“巡航导弹”

二十几年前，中国的一个广告牌引起了一位化学生物学家的兴趣。该广告宣称，“雷公藤”提取物是一种免疫抑制剂。对一项已发表的研究进行简明回顾表明，这种提取物的关键成分，小分子雷公藤甲素，早在那张广告前二十年就已经被鉴别出来了，而且它能够阻止细胞的增殖。

如今，这位化学生物学家和他在约翰霍普金斯大学医学院的同事们发现，用化学方式把葡萄糖附着到雷公藤甲素分子上能大幅改善雷公藤甲素在人类细胞和小鼠中的测试结果。这项研究指出，化学添加让这种分子更可溶，并且实际上把它变成了一枚能够自动寻找癌细胞的“巡航导弹”。这种变化还有可能减少对患者的副作用，使用药变得更容易。

《应用化学》（Angewandte Chemie）杂志于2016年8月30日在线发表了这项研究。

“在我们能够对这种雷公藤甲素的衍生物进行人体测试之前，我们还有很长一段路要走。”约翰霍普金斯大学药理学与分子科学教授刘钧（Jun O. Liu）博士表示，“尽管需要通过更多调整才可以使其更加完善，但这种雷公藤甲素衍生物已经具备了我们所需要的关键性特征。”

刘钧博士的家乡是中国上海北部的一个小镇，他解释说，雷公藤被用于中药已经有超过400年的历史，多数情况下是用来舒缓过于敏感的免疫系统。

五年前，他和同事们发现，雷公藤甲素通过干扰蛋白质XPB从而抑制细胞的生长。XPB蛋白是大型蛋白质机器转录因子IIH的一部分，而酶复合体RNA聚合酶II又需要转录因子IIH来制造信使RNA。

刘博士指出，由于雷公藤甲素抑制细胞生长，因此在实验室测试中，它能很好地遏制癌细胞的复制。遗憾的是，雷公藤甲素以及它的许多衍生物，在患者体内却不起作用，这是因为它无法很好地溶于血液，而且雷公藤甲素会无差别地杀死健康细胞与肿瘤细胞，因此副作用太多。

由于大多数癌细胞会制造额外的葡萄糖转运蛋白，利用这一原理，刘钧博士的最新研究将致力于“训练”雷公藤甲素瞄准癌细胞。转运蛋白将葡萄糖输送到细胞中，以促进其迅速生长。科研人员希望通过把葡萄糖附着在雷公藤甲素上，来诱使癌细胞吸收这种可杀死细胞的毒素。其它一些抗癌药物也成功地使用过这种方法。

刘博士表示：“我们所寻找的是能够通过静脉输入，能在血液中保持稳定，并可以在癌细胞内部变得有活性的物质。”

最初，这个团队的化学家们设计并合成了雷公藤甲素的五种衍生物，称为糖化雷公藤甲素（glutriptolides）。在每一种衍生物中，葡萄糖都附着在雷公藤甲素分子的同一个位置上，但是有不同的“连接因子”连接它们。

当他们在人类胚胎的肾细胞中测试这五种glutriptolides的时候，glutriptolide 2在减缓细胞生长方面的表现比其它几种更为出色，因此成为科学家们继续研究的唯一衍生物。

在后来的试管和细胞实验中，这些科研人员证实了glutriptolide 2的工作原理与雷公藤甲素一样，是通过干扰XPB，尽管glutriptolide 2仅在比较高的浓度下才能发挥这样的作用。他们还表明，与没有产生额外葡萄糖转运蛋白1的类似细胞系相比，那种会产生大量葡萄糖转运蛋白1的癌细胞系对glutriptolide 2的反应更敏感。

最后，由于这些化合物在常规毒性上的差异，测试显示，小鼠可以耐受0.2毫克/千克剂量的雷公藤甲素以及1毫克/千克剂量的glutriptolide 2。以此剂量，glutriptolide 2能够更快地根除患前列腺癌小鼠的肿瘤，并在治疗停止后整整三周时间内阻止了肿瘤细胞的再现。

该研究小组计划对连接葡萄糖和雷公藤甲素的生物化学链做更多的调整并测试其效果，看它是否能进一步减少这种化合物对健康细胞的毒性，以及增强其抗击癌细胞的有效性。

这项研究是由约翰霍普金斯大学医学院的刘钧博士，Martin Pomper博士以及中国科学院的俞飚教授领导的三个科研小组，通过密切的国际合作完成的。该报告的其他作者包括约翰？霍普金斯大学医学院的Qing-Li He、Il Minn、Sarah Head，Emmanuel Datan ，以及中国科学院上海有机化学研究所的 Qiaoling Wang 和Peng Xu。

这项研究得到了协同增效奖的支持，这一奖项来自约翰？霍普金斯大学医学院和约翰？霍普金斯临床与转化研究所，该研究所受到美国国立转化科学促进中心的部分资助（UL1 TR 001079）。

约翰霍普金斯大学已就此项研究提交了一份专利申请，并已授权给由刘钧博士联合建立的创业公司（Rapafusyn Pharmaceuticals）。约翰？霍普金斯大学将根据其利益冲突政策对这些协议的条款加以管理。

来源：生物360   作者：coo