地震级药审！日本仿制药一致性评价的古与今

中国仿制药一致性评价的大幕已经拉开，对于2018年的大限，业内人士普遍感到不乐观，以至于业内已经有些人士认为，至少有一多半的仿制药文号会因为难以过关而退出市场。

相比之下，邻国日本也经历过药品一致性评价的过程。日本的说法是“药品品质再评价工程”。

从平成10年开始正式实施这一药品品质再评价工程，所谓平成10年即1998年。这项工作在日本国内从1998年一直延续到2011年，在此期间，共评价了706个化学药，1362个制剂规格，最后批准通过4000多个批准文号。

通过“药品品质再评价工程”，极大地促进了日本仿制药企业对于生产工艺与处方的深入研究，大幅度提高了仿制药的品质，通过对体外溶出度的严格要求，促进了整个产业链的发展与提升。

日本的仿制药长期受制于国家实行的全民健康保险制度，面对不断增长的老龄化人口，政府迫切需要降低医保支出成本，希望仿制药能够得到更大范围的应用。

2002年6月，日本厚生劳动省发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。2007年，厚生省在其宣布的《促进仿制药用药安全行动计划》中制定了一个目标，要求把仿制药的市场份额从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而在2011年为止，仿制药的份额已提高至23.1%。

日本再评价进行得比较顺利，其重要原因和当时日本制药业的发展水平比较高密切相关。日本仿制药企业数量并不多，日本仿制药主要面向国内市场，规模相对较小。因此，仿制药作为并不算大的产业，顺利完成了一致性的评价。

日本的再评价工作有着一定的借鉴意义。毕竟，日本已经从技术上探索出来，体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）可以成为可靠的再评价手段。

关注仿制药质量从70年代开始

虽然日本药品品质再评价工程于1998年正式推行，但第1次大规模的药品再评价工作始于1971年，当时是对1967年9月之前批准上市的药品进行有效性再评价。

第2次评价工作始于1984年，对1967年10月至1980年3月期间批准上市的药品进行质量一致性再评价。

第3次即是1998年开展的日本药品品质再评价工程，对口服固体制剂仿制药进行质量一致性和有效性再评价。

此项工程肩负着对日本药品市场进行优胜劣汰的使命，从一定意义上，促使日本制药企业对制剂工艺不断深入研究，大大提升了药品质量，为日本制药企业进军国际市场奠定了基础。

第二次世界大战结束后，日本社会组织能力跌入低谷，日本国内大规模爆发伤寒、结核等传染病。加之寄生虫感染、营养不良等问题，社会对药品表现出巨大的需求量。

日本医药产业因此迎来一轮高速发展浪潮，出现大量本土制药企业。医药产业的产值从1945年的3亿3500万日元迅速增长，到1960年已达到1760亿日元。

然而，优秀药品出现的同时，也造成民众对药品的过分依赖，药品滥用成为风潮。

以1961年的沙利度胺事件为首，日本又接连发生了“安瓿感冒药”，“斯 蒙症”等严重的药害事件，民众对提高药品安全性呼声强烈。1967年起，日本政府利用行政手段，开始从生产、运输、销售到临床副作用监测等各个领域对药品的安全、有效和质量进行监管。

但在70年代，日本制药业依然处于比较鱼龙混杂的阶段，在1971年，厚生省《药效问题座谈会报告书》中指出：“有生产许可的药品有10万余种，其中还在销售的药品为3万余种”。

在1993年5月，日本召开了关于仿制药的重要会议，即“21世纪医药品如何发展”的座谈会。在这次会议上达成了三项重要的共识：即面临真正的老龄化社会，推测国民医疗费用将上升；对于原研药的仿制提供了低价药品，可减轻国民负担；仿制药可以促进医药市场的竞争，具有平衡药价的优点。

1994年9月，日本颁布《新药品标准及试验方法设定相关指导原则》，其中增加了对片剂等的溶出试验要求。1997年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格细致的规定。

探索一致性评价技术标准

1998年，日本厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对于仿制药中的口服固体制剂进行质量再评价。

按照1997出台的文件，厚生劳动省通知制药企业，要求根据溶出试验进行质量再评价。如果仿制药与原研药具有完全相同的溶出效果，认为质量同等性可以得到保证。通过在批准文件中规定溶出试验，从而保证内服固体制剂的质量。

各企业开展试验，厚生省对试验结果进行审批，公布各品种的溶出试验，进行更高质量的药品质量管理。在此基础上，日本厚生省还安排了第三方复核，从而对于已经过关的药品进行不定期的质量核查，并且将试验方法和结果汇编为“医疗用医药品品质情报集”（即FDA发布的orange book）进行公布。

日本再评价也面临着跟中国一样的问题，即参比制剂问题，即评价标准是参考体外溶出曲线还是BE试验？

对于参比试剂的问题，日本的办法是原研药企业对于一致性评价并非袖手旁观，即他们需要初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出4种不同pH溶出介质中的溶出曲线，作为参照。

在此基础上，日本国立医药品食品卫生研究所在药品品质再评价工程中负责具体技术细节和指导工作。对原研企业提交的溶出度试验方法、试验条件进行修正、复核 后公示。具体检验工作则由各地方药品检验所承担。

中国仿制药一致性经过一种争论，即是仅仅需要体外溶出就能完成评价，还是需要BE试验。当然我们现在的要求是体外溶出试验和BE试验都要做。

日本的情况是，厚生省在1985——1986年开设了厚生科学研究班， “关于日本药典溶出试验的设定基准和试验条件的研究”，对溶出试验的基本问题进行了研究。

在这一研究班上，所有的专家都认为，进行仿制药一致性评价，体外溶出曲线试验和体内的生物等效性试验，是无法建立相关性的，于此同时，通过溶出试验防止生物学不等效也具有可能性，最后研究结论：在防止生物学不等效方面，应该推荐溶出试验的应用。

日本“药品品质再评价工程”就是溶出度评价作为主要的手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验（BE）相比，具有干扰少，灵敏度高，操作简便，花费少等优点，而且要实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。

另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度实验室体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。

采取简易便宜的评价方法，仿制药企业迅速开展一致性评价，这样的政策比我国显得更加宽松。但是，并没有因此减低难度。

据统计，当一致性评价完全完成之后，在2003年，日本医药情报中心收载的日本国内流通处方药约1.9万个文号，其中保险适用药品文号约有1.5万个文号。相比，70年代，减少了10倍。

品种数量减少的同时，制药企业的数量也大幅减少。1975年，日本制药企业为1359家；2011年，其数量减少到约300家。其中主要生产处方药的厂家约为100家，而主要生产仿制药的企业仅为20多家。

来源：艾美仕