肺癌化疗和免疫治疗对中国人毒性更大？听听大三甲专家怎么说

2019年9月7-10日，世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那正式召开。WCLC不仅是展示最新研究成果的重要平台，更为肺癌诊疗提供了良好的交流和探讨契机，聚焦临床研究对今后临床实践所带来的影响。

当地时间7日上午，在国际肺癌研究协会（IASLC）、中国临床肿瘤学会（CSCO）中国肺癌防治联盟（CAALC）联合专场上，来自复旦大学附属中山医院的胡洁教授就“东西方抗肿瘤疗效与毒性的差异（Any Difference on Efficacy and Toxicity Between East and West?）”这一主题做了精彩汇报。

东西方抗肿瘤疗效与毒性大不同，

影响因素有哪些？

众所周知，肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤，也是肿瘤相关死亡的主要原因，每年夺去约160万人的生命。虽然目前存在多种抗肿瘤的治疗方式，但是长期以来，一直有证据表明不同人群对不同的治疗表现出不同的敏感性和安全性。此外，还有许多其他因素也会影响患者的治疗反应，如生活方式、代谢、饮食等。

外部因素：

饮食习惯

烟酒摄入量

环境污染

社会经济地位

对恶性肿瘤的管理和治疗依从性的态度

内部因素：

遗传多态性

基因表达

基因突变

年龄、性别、终末器官功能、去脂体重以及身体成分组

东西方人群的不同——外部和内部差异

在此，我们试图探讨种族差异对化疗细胞毒性、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）等多种治疗方案的反应和耐受性的影响及其潜在机制。

中国人群腺癌发病率最高，

亚洲人群EGFR突变率达60%

多年来，肺癌的治疗模式已经发生了巨大变化，患者的预后也越来越好。以前，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者经过标准化疗后，5年总生存（OS）率低于5%，而随着TKIs的广泛应用，有驱动基因突变的患者使用TKIs治疗后无进展生存期（PFS）和OS显着延长。然而，由于存在获得性耐药，患者长期生存率仍然较低。在过去五年中，根据多个临床试验数据结果表明，ICIs的出现使得NSCLC的客观缓解率（ORR）提高了20%，5年OS率提高了16%。

以ICIs为代表的免疫治疗改变了肿瘤的治疗模式，但是免疫治疗对于不同人种的反应程度却不相同。亚洲人群由于驱动基因突变的普遍性，往往对于靶向治疗会有更好的反应。

对SEER数据库的回顾性研究发现，亚洲人群转移性肺癌的比例更高，但9个不同种族群体的总体生存率明显更高。此外，在亚洲总人口中，中国人的腺癌发病率最高(69.4%)。最新数据显示，腺癌中表皮生长因子受体（EGFR）的突变率为40.3%~64.5%，在非吸烟腺癌等临床富集人群中为75%。

全球驱动基因突变分布情况显示，EGFR突变中亚洲人群高达60%，白种人群仅15%；而KRAS突变中白种人群30%，而亚洲人群仅8%。这些数据充分的解释了为什么EGFR-TKI在亚洲人群中有较好的治疗效果。

全球驱动基因突变分布情况，亚洲人EGFR突变多，白种人KRAS突变多

亚洲人群研究证实：

化疗和免疫毒性确实存在人种差异

有证据表明，不同人群对不同的抗肿瘤方案具有不同的敏感性和毒性。虽然目前针对亚洲人群的研究分析较少，但是一项基于日本人群的研究表明，与欧美患者相比，多西紫杉醇治疗的血液毒性在日本更为常见。此外，据报道，多西他赛诱导的3/4级中性粒细胞减少症在亚洲临床试验中的发生率高于非亚洲临床试验。另一方面，日本人（60 mg/m2）与西方人群剂量方案的差异，暗示了不同种族具有不同的药物代谢动力学差异。在许多Ⅲ期或Ⅱ期试验中，以卡铂/紫杉醇和伊立替康为基础的治疗方案也有类似数据报道。

与此同时，有许多研究比较了不同种族间TKIs不良事件的发生率。有研究数据显示，日本吉非替尼和厄洛替尼引起的间质性肺疾病（ILD）发生率（1.2%~5.4%）要高于世界其他国家。

多项研究证实日本人使用EGFR-TKI发生ILD的概率要比西方高很多

尽管ICIs治疗取得了很好的结果，但目前针对亚洲人群的临床试验仍不多见。CheckMate-078是首次以招募中国NSCLC患者为主的临床试验，研究结果显示治疗后ORR为17%，与白种人中的获得的结果一致。

然而，根据日本的PMS研究和一些已发表的荟萃分析结果显示，ICIs单药治疗的亚洲患者更容易发生肺炎（5.7%~9.6%），如果与其他药物联合治疗，肺炎发病率将显着增加。许多遗传学研究揭示了遗传多态性的普遍性（即SFTPC、ABCA3的突变；端粒相关基因如TERT，TERC，RTELI，PARN; MUC5的单核苷酸多态性等）与日本人的ILD的易感性相关。因此，了解基因组谱的特征无疑将有助于ICIs目标群体的选择。

亚洲人群免疫治疗肺炎的发生率较高

中国HBV感染人群较多，又有什么影响？

除了ICIs的毒性外，我们还应该注意特定人群的药物反应，甚至这些人群是根据RCT的入组标准被排除在临床试验之外的。例如中国患者肝毒性发生率较高，CheckMate-078试验却排除了乙型肝炎病毒（HBV）感染的人群，而这些人群在临床中往往更常见。因此根据目前的研究，我们无法得知HBV感染的人群使用免疫治疗的疗效和毒性到底有什么不同。

HBV感染的人群往往被排除在入选标准之外

不仅是中国，放眼全球，亚洲HBV感染人群也是占了很大比重，约占全球HBV负担的62%。因此，在HBV感染的NSCLC患者中探寻药物的个体化治疗就显得更为紧急，这也将是我们未来研究的方向，ICIs对HBV感染的NSCLC患者的疗效和毒性将在大量临床试验或真实世界数据的基础上进行探讨。

全球HBV感染负担分布

总的来说，种族差异确实会影响化疗的疗效和毒性，亚洲人群的反应略高，血液毒性更大；免疫治疗方面，全世界范围内发现反应较为一致，但是亚洲患者中的肺炎发病率较高。因此，种族差异会影响不同治疗方案的疗效和毒性。未来，我们应开展更多的基因组图谱绘制和临床前研究，以探讨种族多样性与不同程度反应之间的关系。

专家有话说

会后，“医学界”独家对话胡洁教授，就她所汇报的议题给予了我们相关解答。

胡教授表示，东西方人群肺癌组织学类型不同、驱动基因的类型也不同，这些差异是确确实实存在的。就目前来看，虽然化疗和免疫治疗的疗效和毒性作用大体上一致的，但是对于某些特定的不良反应，亚洲人群表现出更高的敏感性，其中存在的机制还有待探索。

另一方面，中国人群除了HBV感染率较高外，结核发生率也很高，因此免疫治疗后结核复燃率也高，然而这部分人群的数据也是缺乏的。另外由于目前的临床研究往往把HBV感染的人群排除在外，所以这部分病人免疫治疗的疗效和毒性如何？我们无从得知。目前，中国开展了一个上市后的CheckMate 870研究，评估免疫治疗对于非HBV感染组和HBV感染组的安全性比较，所以未来还有很多未知的问题去探索，期待未来有更多研究针对人种差异去开展，去弥补临床实践中这一块空白。

来源： 医学界   作者：医学界WCLC报道组