FDA发布药物声明，默沙东降糖药西格列汀检出潜在致癌物

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网发布了一则药物声明：FDA最近在2型糖尿病药物西格列汀的某些样品中发现了亚硝胺杂质 Nitroso-STG-19（NTTP）。为避免药物短缺并帮助确保患者获得充足的药物供应，FDA不会禁用西格列汀，但要求控制患者的每日用量。

FDA在声明中表示，NTTP属于亚硝胺类化合物，根据实验室测试，其中一些化合物被归类为可能致癌的物质。虽然没有数据可直接评估NTTP的致癌潜力，但FDA使用了与之密切相关的亚硝胺化合物的现有信息来计算NTTP的终生接触限值。FDA专家评估了在高达每天 246.7 纳克的临时可接受摄入量水平下暴露于 NTTP 的风险，并确定与每天37纳克的终生暴露水平相比，其带来的额外癌症风险最小。这实际也给西格列汀的用量做了指示。

公开资料显示，亚硝胺是强致癌物，也是最重要的化学致癌物之一。在所试验的动物中，没有一种能耐受亚硝胺而不致癌，不但长期小剂量可以使动物或人致癌，而且只要一次较高剂量的“冲击”就可引起癌症发生。同时，大量的动物实验还表明，亚硝胺能通过胎盘和乳汁引发实验动物后代发生癌肿。

此前的2018年，国内原料药巨头华海药业因其缬沙坦原料药中检测出N-二甲基亚硝胺（NDMA）杂质被FDA明令禁止出口，其在欧盟、日本等地的出口也受到限制。华海药业在当年7月发布的公告中称，承认缬沙坦原料药中存在NDMA，且含量极微；同时，公司表示相关原料药均严格按照各供应所在国的 药品生产质量管理规范标准和注册法规要求合规生产，该原料药单个未知杂质含量及总未知杂质含量两项指标一直符合国际注册标准。之后经过重新评估，华海药业的出口逐步得到恢复。不过受此事件的影响，华海药业当年的利润锐减，同时华海药业在美仍有诸多官司在进行中。

除了缬沙坦，美国FDA还在多款药物中发现了存在亚硝胺杂质，包括来自不同公司的雷尼替丁、尼扎替丁和二甲双胍等。

此次涉及检出亚硝胺类化合物的西格列汀（捷诺维）为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是默沙东旗下用于治疗2型糖尿病的药物，最早于2006年10月在美国获批，2007年销售额便达到6.68亿美元。基于此，2007年默沙东推出了西格列汀和盐酸二甲双胍的组合产品“捷诺达”，之后还研发了相关缓释剂型。据默沙东年报，2019年至2021年西格列汀系列产品的全球销售额均突破30亿美元，其中捷诺维全球销售额分别为34.82亿美元、33.06亿美元和33.24亿美元。

在国内，西格列汀于2009年获批，2017年列入国家医保目录乙类，之后快速放量，2018年西格列汀全国医院销售额同比增长112%，2021年国内年销售额突破15亿元。

目前国内已有多家药企布局西格列汀仿制药，其中正大天晴率先于2020年2月获得首仿批件，其他布局企业还包括东阳光药业、浙江医药、扬子江药业、通化东宝、辰欣药业、科伦药业、齐鲁制药、华海药业、乐普制药、江苏万邦、诺得药业、元延医药、美舒医药等。

不过西格列汀尚处于专利保护期内，据默沙东在2022年中报披露，两款西格列汀药物在美国的市场独家经营权截至到2023年1月；在国内，2022年7月该药化合物专利到期，所有专利到期要到2024年。

对于此次西格列汀检出亚硝胺类物质，根据人民日报健康客户端的报道，一名三甲医院内分泌科医生表示，根据FDA的声明，是在西格列汀的“某些样品”中检测到了亚硝胺类物质，按照医嘱正常使用普通剂量的西格列汀，仍然属于安全用药。如果贸然停药，可能会造成风险。患者不必因此过度恐慌，更重要的是我国国家药监局引起重视，国内市场流通的西格列汀中是否存在亚硝胺类物质，还需要进行抽检、评估。如果存在健康危害，国家药品监督管理局会通知召回，目前来看，患者根据医嘱正常用药即可。此外，一名资深药学专家表示，基于西格列汀的专利保护期即将到期，未来几年可能有大量国内仿制药上市，药企如何在生产过程中避免产生亚硝胺类物质，也将是一个考验。