精准施策靶向发力，大咖专家解码胃癌治疗新突破

在胃癌发病率持续高位的背景下，胃癌的精准治疗成为医学界关注的焦点。7月25日，病理学领域权威专家，曾任第二军医大学病理学教研室、长海医院病理科主任的朱明华教授就胃癌靶向治疗、病理检测的重要性及其最新进展进行了媒体采访。

Claudin 18.2成胃癌治疗靶点新宠   首款靶向药物已获批

胃，作为人体重要的器官，担负着消化的初始功能，由于其24小时不间断地承受大量工作负荷，胃也成为了人体中最容易生病的器官之一，而胃癌就是起源于胃黏膜上皮的恶性增生，其是一种多阶段、多因素疾病，具有复杂的进展过程，是全球致命癌症之一。

在国内，胃癌已然成为最常见的恶性肿瘤，据最新的全国癌症报告数据显示，胃癌发病率排名第三，年发病例数约为48万，占全球胃癌发病总数的近一半，且每年因胃癌死亡人数高达38万，占全球胃癌死亡病例的约45%，我国已成为“名副其实”的胃癌大国。

朱明华教授介绍，胃癌现有的治疗手段主要包括手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗。其中，靶向治疗和免疫治疗是本世纪初逐渐发展起来的新兴治疗手段。相应的，与胃癌治疗相关的靶点检测也逐步增多，目前比较成熟的是HER2靶点检测，HER2原本是针对乳腺癌的靶点，但因其在胃癌中也有较高的表达，现已成为胃癌的常规检测靶点之一，不过，有相关研究显示，HER2在胃癌中的阳性表达率仅为12%-15%，获益人群相对有限。

“令人振奋的是，目前，胃癌治疗还出现了一个新兴的靶点Claudin 18.2，并逐步展现出巨大的潜力，Claudin 18.2属于Claudin蛋白质家族的一员，是一种细胞跨膜蛋白，正常情况下，其主要表达于胃黏膜上皮细胞，而不表达于人体其他健康组织和干细胞中，但有研究表明，Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌等消化道肿瘤中表达上调，尤其在胃癌患者中的阳性表达率高达75%左右，这意味着Claudin 18.2有可能惠及更多胃癌患者，特别是晚期胃癌患者。总体而言，由于特异性高且主要位于肿瘤细胞表面，Claudin 18.2成为了理想的药物靶点。”朱明华教授说道。

医谷在采访中获悉，针对Claudin 18.2的靶向药物研发已取得了显著进展，今年3月，安斯泰来靶向Claudin18.2的抗体药物佐贝妥昔单抗（Zobetuximab）在日本获批上市，成为目前世界首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法。朱明华教授表示，佐贝妥昔单抗在多项临床试验中均表现出良好的治疗效果，特别是在针对亚洲人群的GLOW研究中，显著延长了患者的无进展生存期和总生存期。

据医谷了解，佐贝妥昔单抗在日本的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW两项三期临床试验的积极结果。2023年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受佐贝妥昔单抗与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）在统计上有明显改善。与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受佐贝妥昔单抗组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。

2023年3月，安斯泰来又公布了GLOW试验的积极结果。与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受佐贝妥昔单抗与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显着改善。与安慰剂组相比，组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%，试验组患者PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs 12.16个月）。

另悉，佐贝妥昔单抗在中国的上市申请已获得国家药监局受理。

精准医疗助力胃癌   靶向治疗病理检测不可或缺

近年来，随着精准医疗的持续进步，胃癌的生物标志物检测已成为提供全面诊断信息的重要手段。也正是依托生物标志物的表达情况，医生可以为患者制定更加有针对性的治疗方案，从而找到打开更优临床治疗效果之门的“钥匙”。学界普遍认为，未来胃癌的精准治疗将更加倚重生物标志物，以指导临床治疗方案的制定与优化。

对于以胃癌生物标记物检测为代表的病理检测在胃癌靶向治疗中扮演着何种角色时，朱明华教授指出：“病理检测是靶向治疗的基础，靶向药物以其特定的作用靶点着称，其使用前提就在于准确的病理检测，这样才能确保靶向药物的精准使用。”

据悉，胃癌靶向治疗的病理检测主要包括标本固定与取材、常规染色与观察（包括脱水、包埋、切片和染色等步骤）、免疫组化检测、分子靶点检测，在完成该所有检测步骤后，病理医生会根据所有检测结果进行综合评估，并出具详细的病理诊断报告，该报告不仅记录了癌细胞的形态学特征、免疫组化结果以及分子靶点检测情况，还会根据患者的具体情况提出个性化的治疗建议。

“胃癌靶向治疗的病理检测是一个复杂而精细的过程，每一个步骤都必须严格地按照标准规范来进行，通过病理检测，可以明确患者肿瘤个体化的组织类型和分化程度，并检测肿瘤组织中的特定靶点表达，这些都为胃癌的精准治疗提供了强有力的支持，让每位患者都能获得适合自己的治疗方案。”朱明华教授表示。

值得一提的是，2021年，国家卫健委曾相继发布336号和513号两项重要文件，明确规范了抗肿瘤药物的临床应用管理。其中，336号文件强调，原则上仅经组织或细胞学病理诊断确诊，或特殊分子等病理检测成立的恶性肿瘤患者，才具备使用抗肿瘤药物的指征。而513号文件则进一步指出，在使用抗肿瘤药物前，必须获得病理诊断的依据，对于具有明确作用靶点的药物，还需取得相应的靶点检测支持，再次强调了病理检测在肿瘤治疗中的不可替代作用。

在谈及CLDN18.2等关键检测指标在胃癌靶向治疗中有何意义时，朱明华教授认为，在胃癌的精准治疗中，CLDN18.2这一关键检测指标展现出了极其重要的意义，以佐贝妥昔单抗为例，据国内外针对CLDN18.2靶向药物的特异性临床研究显示，佐贝妥昔单抗在胃癌治疗中的效果与CLDN18.2的表达水平呈正相关，即CLDN18.2表达水平越高，佐贝妥昔单抗的治疗效果越显着，这一发现直接关联到佐贝妥昔单抗临床应用的适应症选择和疗效评估。也由此，在佐贝妥昔单抗于日本获批后，安斯泰来已与罗氏诊断合作开发了VENTANA®CLDN18(43-14A)RxDx检测方案，其是一种免疫组化伴随诊断（CDx）试剂，用于识别可能符合接受佐贝妥昔单抗治疗的患者。

现阶段，检测CLDN18.2表达的主要方法是通过免疫组织化学法，在蛋白质水平上进行检测，而随着CLDN18.2病理检测在胃癌靶向治疗中的重要性日益凸显，其标准化问题也亟待解决。对此，朱明华教授提出，首先，需要按照免疫组化检测质量控制的要求，做好检测前、中、后的全流程质量控制，并设立严格的对照实验。其次，要建立检测样本处理流程的质量标准，以避免假阳性和假阴性的出现。朱教授还强调，需要尽快建立CLDN18.2免疫组化结果判读标准或共识，以规范检测结果的解读和全面评价。此外，建立规范的检测报告体系和培训体系也必不可少，并在加强免疫组化实验室建设的同时，强化各层级检测实验室的室间质评，以确保检测质量的稳定性和可重复性。

值得关注的是，为了进一步提升CLDN18.2病理检测的精准性和有效性，今年6月28日，安斯泰来正式上线了中文版医学教育网站——Claudin 18.2病理学中心，该网站全面介绍了新型胃癌生物标志物Claudin18.2（CLDN18.2）的病理检测相关理论知识，汇集丰富的CLDN18.2免疫组织化学染色案例，并邀请全球著名病理专家进行报告解读与经验分享，旨在帮助国内病理科医生储备CLDN18.2检测的专业综合能力，确保其稳定可靠地应用于临床，为后续胃癌精准靶向治疗奠定了坚实的病理学基础。

在采访最后，朱明华教授还提到了胃癌精准治疗的跨学科合作的重要性，其表示，精准医学和个体化医疗的发展离不开多学科会诊体系（MDT），胃癌的精准治疗既需要综合考虑病理组织类型、临床分期、分子病理和免疫组化检测结果等多方面因素，也需要多学科专家的共同参与，以此为患者提供全面、个性化的治疗方案。

来源：医谷网   作者：史士云