骨髓增生异常肿瘤(即骨髓增生异常综合征,简称MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病,其特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少,高风险向急性髓系白血病(AML)转化。对于较低危MDS患者,红细胞生成刺激剂(ESA)是症状性贫血的标准一线药物,但其有效率和应答持续时间均有限。
罗特西普是全球首创的红细胞成熟剂。近期召开的2023年美国临床肿瘤学会年会(2023 ASCO)和欧洲血液学会年会(2023 EHA)中,罗特西普全球多中心Ⅲ期随机对照试验COMMANDS研究中期分析数据重磅公布,达到主要终点,取得优异阳性结果。
对于未接受过ESA治疗的红细胞输注依赖型较低危MDS成人患者,罗特西普组(包括所有临床相关亚组)实现摆脱红细胞输注≥12周且平均血红蛋白(Hb)水平增加≥1.5g/dL的患者比例是重组人促红素组的近两倍;
同时,罗特西普展现出持续应答,中位摆脱红细胞输注时间接近2.5年,比重组人促红素组长1年;
此外,罗特西普用于各类MDS相关基因突变的患者均展示出临床获益。
由此,罗特西普成为第一个也是目前唯一一个在与ESA头对头比较的研究中被确证具有显着优效性的治疗方案,值此突破性探索成果面世之际,本报特邀苏州大学附属第一医院血液科主任医师苗瞄主任结合MDS治疗现状,解读COMMANDS研究数据,点评罗特西普临床价值,展望领域前景。
苗瞄教授
苏州大学附属第一医院
血液科主任医师
中华医学会血液学分会红细胞疾病组委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国老年医学学会血液分会MDS学术工作委员会副主任委员
中国MDS/MPN工作组专家委员会委员
江苏省医学会血液分会红细胞疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会常委
苏州市医学会血液学分会MDS/MPN学组组长
未尽之需显著:较低危MDS患者亟需更有效的一线治疗
中国MDS的发病率约为1.5/10万;其中较低危患者占比高达77%,中位总生存期(OS)不足5年,慢性贫血与输血依赖性严重影响患者OS和生活质量,输血依赖较非输血依赖患者死亡风险增加超过50%。尽管未获批相关适应证,但ESA被认为是较低危MDS症状性贫血患者标准一线治疗药物。而仅有约1/3的患者对ESA治疗存在应答,且中位应答持续时间仅为6~18个月,临床亟需更有效且疗效更持久的新型一线治疗方案。
苗瞄主任:世界卫生组织(WHO)第5版造血淋巴肿瘤分类将骨髓增生异常综合征更名为骨髓增生异常肿瘤,以强调其肿瘤属性、是一类影响患者生存期的重大疾病。临床中MDS患者多因一系或多系血细胞减少来就诊,约80%伴有贫血。较低危组MDS中,对于占比最大的症状性贫血患者,根据当前指南,存在5号染色体长臂缺失(del(5q))者首选免疫调节剂。无del(5q)者,如果血清促红细胞生成素(EPO)浓度≤500IU/L,ESA±粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一线方案。但ESA的疗效和持续时间均有限,且随着时间的推移,很多患者无法耐受。ESA治疗失败后的治疗选择更是“捉襟见肘”,患者往往需要长期输血和祛铁治疗。异基因造血干细胞移植是MDS目前唯一可能实现治愈的手段,但受限于供者、安全性等各种因素,实施率和成功率均有限。
较低危MDS患者的治疗目标包括摆脱红细胞输注依赖、血液学指标改善、提升生活质量、改善OS并延迟向AML转化。而在当前的标准治疗下,距离这一治疗目标显然还有较大差距,未尽之需仍然显着,临床亟需更加高效的新药更好地满足治疗需求,尤其是输血依赖的较低危MDS患者的一线治疗。
压倒性优势:罗特西普较ESA有效率提升近1倍,中位应答持续时间延长1年
COMMANDS研究(NCT03682536)旨在评估罗特西普作为未接受过ESA治疗的红细胞输注依赖型较低危MDS成人患者一线治疗对比ESA治疗的疗效和安全性,主要终点为摆脱红细胞输注≥12周(RBC-TI),且平均血红蛋白(Hb)水平增加≥1.5 g/dL。研究设计见图1。
图1:COMMANDS研究设计
2023 ASCO中公布的中期分析数据显示,罗特西普组58.5%(86/147)的患者达到了主要终点,ESA组为31.2%(48/154)(P<0.0001);且亚组分析显示,在临床相关各亚组中,均观察到了罗特西普治疗带来的获益(图2)。
图2:COMMANDS研究主要终点结果及亚组分析
次要终点结果显示:①罗特西普组较ESA组获得了更持久的治疗应答,RBC-TI≥12周(第1周至治疗结束)的中位应答持续时间为126.6周vs.77.0周(图3)。②治疗的前24周中,罗特西普组47.6%(70/147)的患者实现了摆脱红细胞输注24周,ESA组为29.2%(45/154)(P=0.0006)(图4)。③罗特西普组74.1%(109/147)的患者实现了至少8周的HI-E,ESA组为51.3%(79/154)(P<0.0001)(图4)。
图3:COMMANDS研究RBC-TI≥12周应答持续时间
图4:COMMANDS研究中摆脱红细胞输注24周及至少8周HI-E患者比例
2023 EHA中公布的结果显示,对于常见的MDS相关基因突变(SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A),罗特西普的治疗结果优于ESA,实现临床获益的可能性更高(表1)。
表1:COMMANDS研究中MDS相关基因突变亚组治疗结果
COMMANDS研究数据一直备受业界期待,今年ASCO和EHA年会发布的突破性结果不负众望。从主要终点结果我们看到,罗特西普组实现摆脱红细胞输注且Hb水平提高的患者比例高达ESA组的近两倍,且所有临床相关亚组一致获益,包括各类MDS相关常见基因突变的患者。罗特西普组不仅应答率大幅提升,应答持续时间也大幅延长,摆脱红细胞输注中位时间接近2.5年,较ESA组延长了1年,HI-E患者比例也更高。在有效率和联系持续时间方面展现了相较目前一线治疗ESA的全面优势。
总体而言,对于未接受过ESA治疗的较低危MDS患者,相比ESA治疗,罗特西普在改善红细胞输注依赖性、提升Hb水平、增进治疗反应持久性等方面实现了具有显着统计学意义的大幅获益,且在所有亚组均取得了相似或更好的治疗效果。这是较低危MDS一线治疗领域的一大重要突破,罗特西普以大幅度、多维度、全人群的获益为当前临床痛点问题提供了更高效的解决方案。
安全性可靠,耐受性良好
COMMANDS研究安全性数据显示,罗特西普治疗的安全性和耐受性可接受,没有发现新的安全性信号(表2)。截至期中分析时,罗特西普组和ESA组中位治疗持续时间分别为41.6周和27周。
表2:COMMANDS研究治疗相关不良事件发生情况
苗瞄主任:COMMANDS研究中,罗特西普显示了可接受、可管理的安全性,且从两组的中位治疗持续时间可以看到,罗特西普组明显长于ESA组,也反映了其良好的耐受性。这与我们既往在临床用药实践中观察到的也是一致的,罗特西普治疗没有显着增加安全性风险,包括血栓事件、肝肾毒性、输注不良反应等,与传统ESA治疗没有明显差异,甚至在某些方面安全性表现更优。罗特西普治疗实践中也没有出现过导致治疗中断的严重毒副反应。这为今后的临床推广应用奠定了重要保障。
连锁性获益:罗特西普大幅改善输血依赖性,具有多维度重要价值
COMMANDS研究中,接受罗特西普治疗的前24周,58.5%的患者实现了≥12周无输血且平均Hb增加≥1.5g/dL,47.6%的患者实现了脱离输血≥24周,而ESA组分别为31.2%和29.2%;罗特西普组中位脱离输血时间接近2.5年。
苗瞄主任:罗特西普带来的脱离输血大幅获益具有多维度的重大意义。输血依赖是MDS患者治疗中最鼓手的难题之一,临床医生一直苦于贵乏能够迅速三持久提升红细胞和Hb水平的药物。输血依赖会给患者造成一系列严重的负面影响。其一,长期输血会导致铁过载,进而引起脏器损伤:其二,对于同时存在中性粒细胞减少的MDS患者,输血可能增加感染风险;其一,输而依赖患者向AML进展的风险以及死亡风险均显着增加,这是最大的不幸;其四、长期反复输而导致串者生活质最明显人降,影响劳动和生产能力,其力,长的输而相关费出给事者及其家庭带来沉重的经济负担:其六,由于血源紧张、血制品供应不稳定等现实因素,长期输血治疗的依从性难以保障,因此,罗特西普带来的脱离输血获益会全面降低甚至避免输血的这些危害,有和于提高患者生活质量,延长生存期,节省而液资源等,具有多重医学和社会价值。
划时代突破:罗特西普有望成为MDS一线治疗新标准,使患者更早获益
COMMANDS研究的首席研究者、美国德克萨斯大学安德森癌症中心Guillermo Garcia-Manero教授在2023 ASCO报告中指出:“罗特西普是第一个也是目前唯一一个在与ESA头对头比较的研究中被确证具有显着优效性的治疗方案,将带来较低危MDS相关贫血治疗范式的转变。”(图5)
图5:Guillermo Garcia-Manero教授在2023 ASCO中报告的COMMANDS研究结论
苗瞄主任:既往MEDALIST研究已经证实了罗特西普用于红细胞输注依赖型较低危MDS-RS患者二线治疗(即ESA治疗失败后)的确切疗效,并在欧美等其他国家获批了相应适应证。COMMANDS研究将其应用时机前移至一线治疗并拓展了人群(不限RS状态),同样带来了大幅获益,且安全性可靠,突破了ESA这一传统一线治疗下的长久困局,进一步验证了罗特西普的实力。
可以预见,COMMANDS研究结果有望改写全球指南、成为划时代的探索成果,使罗特西普成为较低危MDS患者贫血一线治疗的国际标准方案。由此,罗特西普的前移使用,有望使更多患者通过有效的初始治疗而避免进展为输血依赖状态,从源头上改变疾病发展轨迹,进而改写生存结局,使患者获得高质量的长期生存。这一效应可以比喻为中医理论中的“治未病”,即避免输血依赖的发生。殷切期待罗特西普用于一线治疗的适应证在国际上早日获批,同时也期待罗特西普在中国患者的临床试验顺利推进,使更多患者早日获益。
参考文献:
[1]中华医学会血液学分会.中华血液学杂志,2019,40(2):89-97.
[2]Wang W,et al.Ann Hematol,2012,91(8):1321–1322.
[3]Greenberg PL,et al.Blood,2012,120:2454–2465.
[4]Henry DH,et al.Am J Hematol,2022,97:174–184.
[5]National Cancer Institute.Surveillance,Epidemiology,and End Results Program.5-year relative survival rates,2012–2018,all stages by sex,all races,all ages.Accessed March 31,2023.https://seer.cancer.gov/statistics-network/explorer/application.html
[6]Cazzola M.N Engl J Med,2020,383:1358–1374.
[7]Madry,et al.Br J Haematol,2023,200(4):451-461.
[8]Greenberg,et al.Blood,2012,120(12):2454-2465.
[9]Sekeres MA,Taylor J.JAMA,2022,328:872–880.
[10]Steensma DP.Blood Cancer J,2018,8:47.
[11]Malcovati L,et al.Haematologica,2011,96:1433–1440.
[12]Braga Lemos M,et al.Eur J Haematol,2021,107:3–23.
[13]Platzbecker U.Leukemia,2017,31:1944–1950.
[14]Fenaux P,et al.Br J Haematol,2019,189:1016–1027.
[15]Fenaux P,et al.Leukemia,2018,32:2648–2658.
[16]Park S,et al.J Clin Oncol,2017,35:1591–1597.
[17]Platzbecker U,et al.Leukemia,2017,31:1944–1950.
[18]Park S,et al.J Clin Oncol,2017,35:1591–1597.
来源:中国医学论坛报今日肿瘤
为你推荐

丙肝创新药磷酸萘坦司韦胶囊(东卫卓)获批上市
为初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者,尤其是合并或不合并代偿性肝硬化的患者,带来了全新的治疗选择。
2025-02-10 10:09

国产超长效GLP-1糖尿病新药获批上市,每两周给药一次
其平均半衰期长达204小时,是目前全球已上市GLP-1受体激动剂中最长的,这意味着患者可以每两周给药一次,大大提高了治疗的便捷性和依从性。
2025-02-10 09:58

国家医保部门、药监部门有关同志就集采药品上海调研情况作出回应
2月9日,国家医保局、国家药监局官网同时发布《医保部门、药监部门有关同志就集采药品相关问题接受人民日报健康客户端记者采访》一文,就此前,有专家认为某些集采药品可能存在...
2025-02-09 20:35

全球首个获批治疗季节性过敏性鼻炎的IL-4Rα生物制剂获批
康悦达®(司普奇拜单抗注射液)是全球首个获批用于治疗经鼻用糖皮质激素联合抗组胺药物治疗后症状控制不佳的成人中重度季节性过敏性鼻炎的IL-4Rα生物制剂。
2025-02-08 14:26

加大对生物医药等战略性产业支持力度,持续支持优质未盈利科技型企业上市,证监会发布《关于资本市场做好金融“五篇大文章”的实施意见》
强化资本市场在促进资本形成、优化资源配置等方面的功能,推动要素资源向科技创新、先进制造、绿色低碳、普惠民生等重大战略、重点领域、薄弱环节集聚。
2025-02-07 23:07

阿斯利康涉两款抗肿瘤药物走私案
信息显示2025年1月,阿斯利康收到深圳海关出具的《移送审查起诉告知书》及《鉴定意见通知书》,显示其涉嫌偷逃进口税款,金额为90万美元(约合人民币 656 万元),共涉及两款产品。
2025-02-06 21:55

倍捷乐®全国多地开出首方,惠及更多强直性脊柱炎及放射学阴性中轴型脊柱关节炎患者
近日,用于治疗常规治疗疗效不佳或不耐受的活动性强直性脊柱关节炎(AS)成人患者及常规治疗疗效不佳或不耐受的放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA成人患者的一线生物制剂倍...
2025-02-06 13:14

暂停HPV疫苗中国市场供应,默沙东回应
2月5日,据多家媒体报道称,默沙东暂停向中国供应HPV疫苗佳达修(Gardasil)。对此,默沙东方回应称受整体市场环境、消费者需求疲软及渠道库存高等因素影响,默沙东与本土合作伙...
2025-02-06 12:16

国家药监局扩大eCTD药品电子通用技术文档申报实施范围
自2025年1月27日起,化学药品1类至5类的药物临床试验申请,化学药品2类、3类、4类、5 2类的上市许可申请,以及预防用生物制品和治疗用生物制品1类至3类的药物临床试验申请、2类...
2025-02-05 16:17

因美纳被列入不可靠实体清单,华大智造今日大涨14.36%
经查,美国PVH集团和因美纳公司存在违反正常的市场交易原则,中断与中国企业的正常交易,对中国企业采取歧视性措施,严重损害中国企业合法权益等行为。
2025-02-05 15:51

百特医疗肾脏护理业务现已正式成为万益特,一家全新独立的重要脏器疗法公司
2025年2月3日,万益特(Vantive,前身为百特医疗肾脏护理业务)宣布,随着全球投资公司凯雷(Carlyle,纳斯达克股票代码:CG)管理的基金完成了对百特医疗(Baxter Internation...
2025-02-04 09:45

赛可益获批成为中国首个且目前唯一与标准治疗VRd联合的抗CD38单抗,治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成人患者
1月24日,赛诺菲抗CD38单抗赛可益®(艾沙妥昔单抗注射液)今日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于与硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)联合,治疗不适合自体干细胞移...
2025-01-24 22:43

国务院反垄断反不正当竞争委员会:药品领域的反垄断指南
本指南所称中药包括中药材、中药饮片、中药提取物、中药配方颗粒和中成药等;化学药包括化学原料药和化学药制剂;生物制品包括预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理...
2025-01-24 17:30

9岁男孩在红房子医院完成HPV疫苗接种,9-26岁男性都可以打
1月23日,以“和合共生,健康共护”为主题的“HPV男女共防计划”区域媒体圆桌会在复旦大学附属妇产科医院杨浦院区举办
2025-01-24 15:27

复宏汉霖私有化计划失败,将保留H股上市地位
宣布其关于吸收合并及私有化复宏汉霖(02696 HK)的特别决议案未获通过,因此吸收合并计划将不予实施,复宏汉霖将继续保留H股上市地位。
2025-01-23 10:57

国家药监局:关于简化港澳已上市传统口服中成药内地上市注册审批的公告
本公告适用于由香港、澳门特区本地登记的生产企业持有,并经香港、澳门特区药品监督管理部门批准上市且在香港、澳门特区使用15年以上,生产过程符合药品生产质量管理规范(GMP)...
2025-01-22 17:48

国家医保局21日上海调研交流提纲
国家医保局决定1月21日由国家医保局负责同志带队,联合卫生健康、工业信息化、药品监管部门,赴上海当面听取相关委员、专家关于药品集采政策及中选产品质量保障的意见建议,并重...
2025-01-20 21:41

一款国产肺癌药物2024年大卖超30亿元
日前,艾力斯发布了2024年业绩预告,数据显示,该公司预计2024年度实现营业收入35 5亿元,比上年同期增加15 32亿元,同比增加75 90%;预计实现归属于母公司所有者的净利润为1...
2025-01-20 20:47