天价基因疗法出现2名儿童死亡，国内正在开展临床

近日，诺华报告2名儿童患者在接受脊髓性肌萎缩(SMA)基因疗法药物Zolgensma治疗后因急性肝功能衰竭死亡。两起死亡分别发生在俄罗斯和哈萨克斯坦（目前两国尚未批准该药上市），患者是在输注Zolgensma约5-6周及皮质类固醇给药逐渐减量后约1-10天时死亡。目前患儿死亡原因正在进一步调查中。

天价基因疗法

Zolgensma原本由AveXis公司研发，2018年4月诺华以87亿美元收购AveXis，将Zolgensma收于麾下。2019年5月Zolgensma获美国FDA批准上市，用于治疗两个编码运动神经元生存蛋白（SMN）的SMN1等位基因上携带突变的2岁以下的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者，其通过scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能，该疗法为一次性治疗，定价212.5万美元（折合人民币超1350万元）。

目前，Zolgensma已在全球42个国家和地区获批，在美国市场，诺华和相关保险公司合作，患者家属可以分期5年来支付费用，平均每年42.5万美元。2020年5月，Zolgensma被纳入日本健保，患者只需支付30%费用，2021年3月Zolgensma被纳入英国国家医疗服务体系（NHS）。截至目前，Zolgensma 已在全球范围内用于超过2300名患者。

诺华年报显示Zolgensma在2020、2021年及2022年上半年的销售收入分别为9.2亿美元、13.51亿美元及7.42亿美元。

曾被指篡改数据

2019年8月，FDA发布声明称Zolgensma存在部分临床前“数据操纵”（data manipulation）一事。

FDA在声明中表示，在该基因疗法获批上市后，6月28日，AveXis向FDA披露，该基因疗法存在部分数据操纵的问题，影响到在生物制剂许可证申请(BLA)中提交并经FDA审查的动物产品测试中的某些数据的准确性。彼时FDA专员Ned Sharpless在 Twitter上表示，“我们依靠真实的科学数据来做出监管决定，我们非常重视数据的完整性问题”，“在这种情况下，如果适当，该机构将利用其全部权力采取行动，其中可能包括民事或刑事处罚。”

不过在经过长达7个月的调查后，FDA决定不对诺华进行监管处罚。将Zolgensma数据完整性问题的审查结果归为“Voluntary Action Indicated（自愿采取措施进行改进），VAI”。这意味着，FDA在检查过程中发现违规行为，但没有超过要采取监管行动的门槛。

出现患者死亡

对于此次2名儿童患者的死亡，目前具体死亡原因还在排查中。根据诺华给Endpoints News的声明，该公司在通知了销售Zolgensma的所有国家和地区的监管部门后将更新药物标签，“以指明已报告致命的急性肝功能衰竭”。在发给医生的通讯中，该公司强调了在皮质类固醇逐渐减少期间以及在Zolgensma输注后至少三个月和/或在临床指示的其它时间加强监测肝功能的重要性。

同时，诺华在电子邮件声明中表示：“虽然这是重要的安全信息（急性肝功能衰竭），但它不是一个新的安全信号，我们坚信Zolgensma的总体风险/效益状况良好。迄今为止，它已被用于治疗全球2300多名患者，包括临床试验、管控给付项目和商用情景。”

正在中国开展临床试验

2022年1月，诺华在中国递交Zolgensma（OAV101注射液）的临床试验申请获得临床试验默示许可。2022年6月，诺华基因疗法（OAV101）临床试验中国研究中心启动会在组长单位北京大学第一医院召开，该临床试验属于全球III期临床STEER研究的中国部分，由北京大学第一医院儿科熊晖教授牵头，面向2-18岁初治2型脊髓性肌萎缩症患者。

2022年7月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网信息显示：诺华的SMA基因治疗药物OAV101注射液拟纳入突破性疗法并开始公示。目前，该药尚未在中国获批上市。

此外值得一提的是，与Zolgensma相同适应症的2款SMA疗法——渤健的Spinraza（诺西那生钠注射液）以及罗氏的Evrysdi（中文商品名：艾满欣）已在中国获批上市。诺西那生钠注射液是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，2019年2月获得国家药监局批准，用于治疗5q嵴髓性肌萎缩症，并通过谈判的方式以90%的降价幅度被纳入国家医保目录，最新医保支付价为3.3万元/支。Evrysdi是一款口服小分子药物，于2021年6月获国家药监局批准上市，用于治疗2月龄及以上患者的SMA患者，近期山东省药械集中采购平台发布的一项公告显示，Evrysdi主动申请降价，调整后价格为每瓶1.45万元，其此前国内定价为6.38万元（60mg/瓶），这被业界视为Evrysdi将为参与接下来的医保谈判做前期准备。