张连山：本土研发第一要新，第二要快！恒瑞新药立项有四个标准

“我想把大家的注意力引导到‘创新’两个字上。” 2018年7月5日，在南京召开的“科睿唯安第五届中国制药行业大会”上，演讲开篇，江苏恒瑞医药股份有限公司全球研发总裁张连山已经为自己的发言定下主基调。而这也已经成为整个中国医药行业在讨论的主要话题。

仅仅2~3年的时间，业内人士在讨论的“创新”已经不是简单的模仿、跟随和跟上，而是主动出击和引领。随着中国加入ICH、放开国际多中心临床试验、取消“三报三批”等，中国本土药企已经与跨国药企站在同一舞台。此时我们该以什么样的姿态迎接创新？我们的机会和难处在哪里？又该从何切入创新？

创新：与跨国药企直接竞争

为了解决临床急需用药特别是抗癌药等的可及性问题，近期，跨国药企药品降价、中国加快新药上市等政策成为中国医药行业的新话题。

6月20日，国务院常务会议确定，国外已上市罕见并拥有、严重危及生命的部分药品提交全部研究资料等即可直接申报国内上市，药监局需要分别在3个月和6个月之内完成审评审批。再早一点的2017年，总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）中表示“接受境外临床试验”。国外企业在境外获得临床数据若同样适用于中国人群，可申请免临床试验而直接提交上市申请。

“三报三批”政策的消失以及放开国际多中心临床试验（MRCT）、国外新药申请免临床试验而直接提交上市申请等政策，使以往中国新药上市时间比国外平均推迟7年的事情一去不返。数据显示，2017年在中国启动的肿瘤项目国际多中心临床试验有47个，占肿瘤项目的23%。这个不小的数字显示了外资药企的“来势汹汹”。

张连山说：“政策有利于进口药在国内获批上市，而国内药企药物研发正在面临竞争和挑战。”最直接的挑战是有限的临床试验资源的竞争。“第一我们不要害怕，外资医学团队以往没有在中国做过临床一期试验，适应中国实际情况需要一个过程。同时我们也要清醒，我们的竞争对手是外资药企，国内临床试验资源本来就紧张，外资企业无论在资金还是创新性上都优于本土药企，那就需要我们做的东西有很高的创新度，否则没有谁愿意承接你的药物到临床试验。”

并且，跨国药企国际多中心临床中如果有中国患者参与将直接在中国获批，这意味着本土企业做新药要与跨国药企竞争第一个市场准入名额。对中国本土拥有同样产品的企业来说，“抢跑”压力更大。

无疑，对中国的患者来说，这些政策具有极大的利好，意味着急需的新药无论是在价格还是时间上都不再望尘莫及。但对本土企业来说，挑战来得更加快速，如何直面挑战？张连山说：“我们面临的竞争和挑战就是，我们已经没有过去那个时间，所以你现在做的东西，第一要新，第二要快。”

仿制药开发层面，随着仿制药一致性评价的进行和后续政策的落地，张连山给出的结论是“喜忧参半”。喜的层面在于，“通过一致性评价的药将会主导中国市场，外资企业高价仿制药在中国会慢慢减少甚至消失，因为没有理由再用他们的高价仿制药。我想他们的时代慢慢过去了。”此外，经过国际认证如FDA认证和EMA认证的产品在中国得到认可，这也为中国本土企业节省很多研发费用。

忧的是，“仿制药肯定是越来越难做了”。张连山说，由于中国加强了对知识产权、专利数据的保护，一个创新药得到保护的时间非常长，专利保护5~6年，数据保护5~6年，“做国外产品的仿制药是不是一件值得的事情？我们需要重新思考。”

从另一个角度思考，延长专利保护和数据保护时间非常利好创新药，这意味着创新药上市后能有10年左右的市场独占期，“在座各位应该更多考虑做创新药。”张连山说。

海外引进项目需谨慎

近两年来，国家药监局关于鼓励药品医疗器械创新的政策频出、资本方和国内药企跃跃欲试，但从哪里切入？是选择热门靶点还是前沿冷门靶点？

“鼓励创新型药物是第一要务，其次是根据临床需求去制定研发方向。”张连山根据2017年12月28日原CFDA《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》等政策，将政策鼓励的创新药分为2个层次。

在“鼓励创新”上，政策有明确的定义：为在中国境内外上市销售的创新药、转移到中国境内生产的创新药、使用先进制剂技术和创新治疗手段并具有明显治疗优势的药品。

“临床急缺药物”除了针对世界性难题艾滋病和恶性肿瘤，政策还特别提到了具有中国特色的难治性疾病肺结核与病毒性肝炎，这显示了国际化与国内实际情况结合的政策特性。在张连山看来，罕见病、儿童用药月老年用药针对特殊人群，用药问题尖锐，研发领域急缺，是全世界都在鼓励的药品。对我国来说，目前对罕见病的定义仍是急需解决的一大难题。此外，对于罕见病、儿童用药的买单和医保问题，张连山说，“政府既然提出这个大命题，那一定是做好准备要买这个单。”

随着资本的进入，越来越多的本土药企在尝试引进海外项目。这是一个双赢的模式，引进是比自主研发更快捷的方式，同时也能借助于海外企业合作的方式提升国际化研发能力。2013年以来，中国引进在研药品项目数量大幅上升，如再鼎医药引进了8个项目，三生制药引进7个项目等。从疾病分布来看，引进项目中肿瘤和免疫领域占比接近60%。

这个现象引起了张连山的担忧。“为什么你可以从海外拿到这个项目在中国做？这个项目真的是这个领域最前沿的东西吗？”张连山表示，跨国药企通常有聚焦核心业务、剥离非核心研发项目资产的考虑，而海外中小型生物医药公司则希望与本土有研发实力的药企合作快速拓展中国市场。考虑到这些，张连山表示在引进项目方面应该根据中国实际情况做更好的考虑，不要盲目引进项目。

在提到恒瑞医药正在研究的LAG3单抗项目时，张连山提到，“我们在创新药上已经进入了一个新阶段，外资药企已经没有太多东西值得我们学习了。在座各位需要思考，如何与临床专家合作，如何在转化医学方面真正下功夫，这非常重要。中国肯定能做出一些很独特的东西。”

恒瑞立项“四轮驱动”

根据张连山的介绍，恒瑞的新药立项标准有4方面：分别是靶点紧跟国际前沿、分子设计差异化、选择“冷门”靶点、契合中国特色疾病。

c-Met ADC、ROMK、CD47、IL-15等是属于国际前沿靶点。恒瑞自主研发的c-Met ADC药物SHR-A1403美国临床一期试验正在进行中，中国预计今年获批临床。CD47项目刚刚拿到临床批件，恒瑞正在考虑能否在实体瘤上做PD1和PD-L1的结合。

对于国际前沿靶点，张连山表示，“靶点越前沿，机会越多，风险也越大。要有很大的耐心和处理风险的胆量。”

分子设计的差异化项目如BTK抑制剂、JAK1抑制剂，从分子设计的差异化能为药品带来更好的选择性。

在“冷门靶点”的选择上，张连山的考虑是“现在有几十家PD1，我想将来的价格一定是青菜萝卜价格。”如镇痛领域MOR激动剂SHR8554，其因消除阿片类药物治疗中的关键障碍而具有更高的安全性和更佳的疗效，胃肠道副反应更小。该项目的最新临床进展是，美国于2017年4月获批开展临床研究，国内2017年9月获批开展临床研究，现一期临床已启动。

最后，契合中国特色疾病——慢性乙肝、肝癌。中国作为“乙肝大国”，急需安全有效的药物，全球50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。“中国是乙肝大国，找到解决乙肝的办法这件事情只有中国企业来做，外企对这个事情是不感兴趣的。”

目前，恒瑞多个抗乙肝新靶点药物均在研发阶段。对PD1研究的过程中发现，其对治疗肝癌是有效果的。

在演讲最后，张连山表示，“创新是每个人应该做的事情，在座的很多国内企业，创新也是我们唯一粘性的一个契机。”

来源：E药经理人

作者：杨昕媛  

来源：E药经理人   作者：杨昕媛