双鹭药业来那度胺上市尚差临门一脚

“十年，养一个孩子都上小学了。”不惑之年的许永翔，说出这句话时，眼神中一半是期许，一半是焦急。在生命中最年富力强的十年间，许永翔都扑在来那度胺的研发上，这是一款挑战国际专利的国内首仿药物。

许永翔是双鹭药业参股子公司南京卡文迪许生物工程技术有限公司的总经理，也是来那度胺的研发总负责人。在来那度胺的背后，不仅有数十万患者期许的目光，而资本市场上的投资者也早已急不可耐。国家食药监总局此前发布公示，拟将双鹭药业来那度胺的上市申请纳入优先审批程序，这意味着双鹭药业的重磅新药仅差临门一脚。

纳入优先审批程序

周文强的父亲是一名多发性骨髓瘤患者，去年十月完成6次化疗后，生命体征好转，医生建议服用来那度胺。可是，来那度胺在国内市场贵得出奇，他左寻右找，最终发现从印度购买后带回国最实惠。不过，这样的做法并不符合国内的法律规定，也存在药物质量的风险。

周文强的遭遇只是国内患者的一个缩影。像周文强父亲这样的病人，国内每年新增约15万人，其中一半左右的患者迫于高昂的药物费用而放弃治疗。《2015全球癌症统计》数据显示，多发性骨髓瘤是排名第二的血液系统恶性肿瘤，2006年第二版牛津血液手册公布的发病率为十万分之四，多发性骨髓瘤的中位发病年龄为60-65岁。虽然患者多以中老年人为多，但最近临床观察有年轻化的趋势。如果不进行有效治疗，多发性骨髓瘤的患者仅能生存6-12个月；而通过来那度胺药物治后，能使大多数患者的生命延长3年。

来那度胺是美国新基公司开发的新一代血液病治疗药，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。二者都是恶性血液疾病。

2005年12月，美国FDA批准新基公司研制的来那度胺胶囊上市。2006年6月，FDA批准来那度胺联合地塞米松用于治疗多发性骨髓瘤。FDA及欧盟EMA也先后在2014年前后批准将来那度胺用于多发性骨髓瘤的一线治疗。

作为美国医药界后起之秀的新基公司，仅靠来那度胺一药就独步天下。根据新基公司近年年报数据，在美国及北美地区，来那度胺2013年销售收入42.8亿美元，2014年达到49.8亿美元，2015年为58亿美元。公司董事会称，来那度胺的全球年销售额预计5年内将再翻一番，至2020年年售峰额或高达100亿美元，成为全球最受关注的重磅产品。

国际知名医药公司赛诺菲的一名医药代表向记者透露，新基公司在国内按周期销售。“比如说小王得了这个病，诊断结果出来后，新基公司就派人来谈判，让患者参加病人援助计划，一次性交满17.8万元的药费。公司按照医嘱发放药物给患者，但是如果期间医生说不适合吃来那度胺了，比如说需要再杀一杀白细胞，那么这个周期就终止了。等需要再吃的时候，需重新交17.8万元。平均一名患者一年得花五六十万。”

长期从事新药研发的许永翔，知晓来那度胺其临床表现以及国内多发性骨髓瘤治疗领域缺医少药，倘若能顺利挑战新基公司的专利壁垒限制，合法成功开发此药，国产化后可以让国内患者的负担大大降低。

从2007年立项研发开始，研发来那度胺一路走来对于许永翔可谓饱经风霜。转折点出现在今年4月24日，国家食药监总局发布一则公示，拟将双鹭药业来那度胺的上市申请纳入优先审批程序。

消息一出，上下沸腾充满了期许，双鹭药业的股价当天涨停。原因首先当然是因为来那度胺是多发性骨髓瘤治疗药的重磅大品种；其次则是因为来那度胺的四个受理号在“731”临床自查风暴之后曾经一度被传可能退审，现在获得国家食药总局评定的优先审评资格无疑是一个“转折点”；第三则是因为这个药物的原研是新基公司目前最重要的产品，筑起了较高的专利壁垒，如双鹭药业能突破这些限制成功将其国产化上市，对于国内医药界也是一件大事。

对于优先审评的缘由，食药监总局评定其是：临床急需品种、第一家申报生产。

挑战国际专利

事实上，新基公司的来那度胺上市后，印度Natco公司也在其本国生产销售来那度胺胶囊。目前中国市场尚无国产来那度胺制剂上市，仅有新基公司的进口产品销售。

在中国专利数据库中，可以检索到新基公司在中国申请了29件与来那度胺相关的专利，部分核心专利的有效期2024年才到期。

新基公司针对来那度胺项目筑起一道道坚固的专利城池。目前，国内市场除双鹭药业外，其他公司都没有开展大临床试验。

许永翔告诉中国证券报记者，鉴于来那度胺的专利状况，若要研发国产版的来那度胺，就需要挑战并克服来那度胺化合物专利逾越适应症专利的壁垒，发明一条与新基公司专利路线不同的合成方法，并发明新的晶型以及充分注意其他专利对本品的开发限制，使研发建立在符合专利法和药品研究的各指导原则之上。

这一挑战绝非易事。在许永翔的领衔下，卡文迪许研发团队发明了一条全新路线合成来那度胺，并于2009年5月向国家知识产权局递交了“3-（取代二氢异吲哚酮-2-基）-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中间体”的专利申请文件。该专利目前已经授权。

另外，卡文迪许还发明了来那度胺的三种新的多晶型物I、II、III。该发明已于2009年10月向国家知识产权局递交了“3-（取代二氢异吲哚酮-2-基）-2，6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物”的发明申请文件。该专利目前已经授权。通过开展的专利应对策略，卡文迪成功逾越了新基公司的专利壁垒。

2014年10月，双鹭药业的来那度胺胶囊在国内血液病医院完成验证性临床研究，并于同年11月18日在国内第一家申报生产。

卡文迪许的专利挑战和上市申报步伐引起新基公司的重视，其一边与卡文迪许、双鹭药业谈判，一边寻求法律支持。许永翔告诉中国证券报记者，从2013年至今年3月，卡文迪许与新基公司进行了三年的诉讼拉锯战。官司从国家知识产权局专利复审委员会打到北京市一中院，尔后又打到北京市高级法院。三场诉讼皆以卡文迪许的胜诉告终。

许永翔表示，双鹭药业的来那度胺开发技术在国内外专利均已获得授权，对来那度胺在合成工艺和中间体、晶型及药用组合、固体剂型三个层面做了保护，突破了原研药物的合成专利和晶型专利壁垒限制。双鹭药业生产的来那度胺在国内已经完全克服新基公司的各项专利限制。

北京协和医学院血液学研究所研究员告诉记者，挑战来那度胺专利，卡文迪许、双鹭药业是中国医药产业走向世界市场的吃螃蟹者，国家食药监总局给予绿色通道，也表明国家对于创新药的支持态度。

群雄鏖战百亿元市场

学术推广力度与医保覆盖面，是决定来那度胺销售量的两大核心因素。目前全球用于治疗多发性骨髓瘤的药物市场主要被硼替佐米和来那度胺分享，整个药物治疗市场约88亿美元，被武田、强生和新基公司瓜分。其中，新基公司来那度胺产品占据整个治疗市场约66%份额。

从国内现状来看，若按每年7万人的就诊数量，以新基公司的每年60万元的均价计算，国内多发性骨髓瘤用药市场容量达420亿元，公司产品获批后如果定价为原研价格的40%，国内市场空间将突破168亿元。

专业人士认为，来那度胺的销售不能依靠简单的商业代理模式，需要对各医院血液科的医生进行学术推广。此前双鹭药业的来那度胺的临床试验所选的医院如北京协和医院、解放军总医院、长征医院、天津血研所等，其血液科实力在国内名列前茅，这些医院接诊了国内一半以上的患者。双鹭药业报产的来那度胺在这些医院经过临床试验，下一步计划加强对各省市三甲医院血液科医生的培训。

医保也是制约药物放量的一大因素。双鹭药业董秘梁淑洁告诉中国证券报记者，根据与国家卫计委的谈判进程，来那度胺一旦获批上市即可快速进入医保。根据业内人士预测，医保报销额度或在10万元上下。按照保守的测算，来那度胺上市后的第一年，入组治疗的病例数在1000例左右，第二年突破2000例以上。此后，随着学术推广的深入，临床疗效在患者中认可度的提升，将进一步提高入组治疗的人群。

前述赛诺菲医药代表向中国证券报记者表示，这两年新基公司在华的业务量比较低迷，这也为双鹭药业提供了一个契机。2013年6月，国家食药监总局批准新基公司的来那度胺可以在中国市场销售。不幸的是“黑天鹅”从天而降，葛兰素史克在华销售违规的丑闻遭曝光，国家卫计委接连出台措施严惩。

“新基公司制定的推广方案在风波中推行不顺，国家卫计委严禁医生参加药企组织的各类活动，最紧的时候，甚至严禁医生跨区域参加学术会议。”上述跨国公司资深医药代表表示，这使得新基公司的来那度胺近两年在华销售规模仅有2亿元左右。这也为双鹭药业未来打开市场赢得了机会。

此外，2015年新基公司中国区的高管团队动荡，公司疏于经营，这也是其品种未能在中国市场放量的原因之一。

而定价过高，也使得国内患者对其“望而止步”。国内来那度胺的定价与美国相当，在国内患者中认可度不高。国内来那度胺销售价格10mg/盒（21粒）高达5.6万元，单粒售价达2648元，美国10mg单粒售价则为433美元；25mg/盒（21粒）国内售价7.1万元，单粒2831元；美国25mg单粒售价536美元。

目前，国内申报来那度胺生产批件的公司主要有5家，除了双鹭药业之外，齐鲁制药、豪森药业、正大天晴等企业也对该品种进行生产申报。但是这些企业由于无法回避来那度胺的化合物专利，3-5年内获批符合专利法上市的概率较小，双鹭药业有望成为其中最大的赢家。此外，这些企业中仅有双鹭药业是以3.1类药物申报生产的，申报进度最快。

北京协和医院一位不愿具名的血液科医生告诉中国证券报记者，由于来那度胺价格高昂，目前国内多数患者更倾向于使用硼替佐米。2015年使用硼替佐米的患者数约6000人，全年销售额约6.5亿元，平均每位患者治疗费用约10万元。

硼替佐米由千年制药、武田及强生联合研发，于2003年5月在美国获批上市，次年在欧洲上市。国内由比利时杨森进口销售，目前尚无国产仿制药上市，但有数十家企业在申报临床试验。由于该药还在保护期内，国内申报刚开始，目前还没有公司获批临床。

目前硼替佐米设立了全国患者援助项目，患者最高支付约16万元购买4个周期的药物并治疗有效后，即可获赠5个周期的免费药物。硼替佐米同时还以谈判机制被纳入青岛、内蒙古、珠海、深圳、湖南等地区的医保，患者自费比例30%左右。由此计算，一个患者最多支付16万元左右（自费地区）或者最少支付4.8万元左右（医保地区）即可获得硼替佐米的全程治疗。

西南证券研究员朱国广认为，硼替佐米的副作用比较明显，该药可能对患者造成周围神经病变，具有神经性毒性；此外，硼替佐米的不良反应还有贫血、血小板减少、胃肠道反应、乏力、带状孢疹等症状。如果医保报销额度可以达到10万元左右，来那度胺有望替代硼替佐米。

此外，硼替佐米批准适应症用法只适用于“二线中期”的患者，其使用的区间较为狭窄。而来那度胺是一、二、三线全覆的药物，适用区间更广。

审评周期掣肘医药创新

国务院近日发布了《国家创新驱动发展战略纲要》，将发展健康技术在内的创新产业列入重点战略任务。这是继今年3月发布《关于促进医药产业健康发展的指导意见》助力医药产业创新升级后的又一重要举措。

发展创新药这两年来愈发受到重视。2015年8月，国家食药监总局下发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》给予创新药多项审评便利。

不过，目前创新药发展还存在不少障碍。新药审评周期过长已饱受业界诟病。天士力董事长闫希军曾感慨称，“新药审批要10年，新药进去审，出来是老药”。同时，企业耗尽千金开发出一款新药，当然希望能带来利润，但前提得有市场。目前来看，创新药在医药市场推广中有不少困难。在当前的招标体制下，谁的价格低谁就中标，价格竞争之惨烈。原研药、单独定价药品优势不再。

医院占据八成的药品销售市场，药品进入医院之前得先过省级招标，再经医院药事委员会审批。在地方招标环节，一些不合理的招标制度把许多创新药挡在门外。同时，各省的招标过程较慢，且不定期，最长的为5年一次。这就意味着，在此期间上市的创新药，很难在这些地方进医院销售。由政府主导的药品集中招标的初衷是通过市场竞争，让患者选购质优价廉的药品，但在实际执行过程中却出现了“唯低价是取”的趋向，价格稍高的创新药常常被挡在招标门外。

创新药中标并不意味着就能在医院销售，必须要经过医院药事委员会的审批。而药事委员会的审批和药品招标一样，新药审批周期没有统一规定，有的医院药事委员会半年才开一次会，有的两三年才开一次。与此同时，由于药事委员会的成员水平不一，很多医生对我国新研发的靶向药物等了解不多，也在很大程度上限制了新药进入医院。

最后是医保关。创新药只有纳入国家医保目录，才能被更多患者选用。现有国家医保目录每4-5年才更新一次，期间上市的创新药只有等医保目录更新时才能被纳入，运气不好的一等就要四五年。此外，现行医保目录内的药品都是按比例报销，这就导致原本价格差距大的同类品种自付部分相差无几，可能促使医生和患者选用价格更贵的进口药。这也让国产创新药难有用武之地。

数据显示，有30%的创新药在上市两年后仍不能进入任何一个省份销售；能进入1-5个省份销售的创新药，仅占获批总数的25%；能进入15个省销售的不到20%。特别是上市第一年，有超过半数的创新药无法进入任何一个省销售。

由于进入医疗市场障碍重重，研发企业费尽千辛万苦研发的创新药难以及时满足临床需求，甚至把新药熬成了旧药、老药。同时，市场准入难也严重阻碍了研发企业的创新积极性。创新药的专利保护期只有20年，但研发和审批过程就耗去了12-15年，加上市场准入旷日持久，等到企业获利时专利保护也快到期了，严重制约了其持续创新的积极性。

来源：中国证券报·中证网   作者：戴小河