复星医药关于收购绿谷医药回复上交所监管工作函的详细内容

2025 年12 月16日，上海复星医药（集团）股份有限公司（以下简称“本公司”）就拟控股投资绿谷医药发布《对外投资公告》。近日，本公司收到上海证券交易所下发的《关于上海复星医药（集团）股份有限公司对外投资事项的监管工作函》（上证公函[2025]4038 号）（即“《工作函》”），经本公司核查，现就有关情况回复如下（如无特别说明，本回复中所用简称同《对外投资公告》）：

一、关于相关药品研发上市的不确定性。公告及公开信息显示，在2024年甘露特钠胶囊药品注册批件到期前，绿谷医药曾向监管机构提交补充申请以延长批件有效期，但国家药监局未予批准。同时，该产品的作用机制、临床试验设计曾引发市场质疑，且曾终止国际多中心Ⅲ期临床研究。请你公司补充披露：（1）该药品上市后确证性临床试验的具体进展、已完成的试验数据情况、尚未解决的核心技术问题，此前申请延长批件有效期未获国家药监局批准的主要原因，以及后续开展确证性临床试验是否存在实质障碍；（2）该药品有关作用机制、临床试验设计与常规药品研发路径的主要差异，并结合市场质疑说明公司在尽职调查中对相关事项的核查过程、核查结论，以及本次交易中针对产品有效性、安全性所采取的风险控制措施；（3）结合后续开展确证性临床试验所需的患者招募、研发投入、技术难度及审批流程等，预计完成并获得监管批准的时间节点，并充分提示审批失败的风险及对标的公司持续经营的影响。

回复：

（一）该药品上市后确证性临床试验的具体进展、已完成的试验数据情况、尚未解决的核心技术问题，此前申请延长批件有效期未获国家药监局批准的主要原因，以及后续开展确证性临床试验是否存在实质障碍

1、该药品有条件批准上市情况

甘露特钠胶囊为我国自主研发并拥有自主知识产权的针对阿尔茨海默病（AD）的创新药，于2019年11月获国家药监局有条件批准上市，根据《药品注册批件》，该药品为化学药品第1类，获批适应症为“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”，剂型为胶囊剂，规格为150mg，药品批准文号为H20190031。该药品是继2002年美金刚（治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆）获批上市17年后全球首个获批上市的AD治疗药物。

2、上市前临床试验

甘露特钠胶囊获有条件批准上市前，已于中国境内完成上市前确证性Ⅲ期临床试验。该Ⅲ期临床试验方案采用多中心、随机、双盲的试验设计，试验药物为甘露特钠胶囊、以安慰剂为平行对照组、计划用药36周，以ADAS-Cog评估的认知功能改善为主要终点。该试验方案符合按照当时所适用的《治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则》（2008 年4月发布）对于阿尔茨海默病药物临床试验的相关要求设计，（其中包括）诊断标准、主要疗效指标、试验周期等。试验方案获国家药监局药审中心认可。该试验在全国34家三级甲等医院开展、入组患者818例。该Ⅲ期临床试验结果显示，该药品治疗4周起效，经36周治疗后，就主要疗效指标（ADAS-Cog12评分）实测值较基线（即受试者在接受临床试验治疗之前的状态）的变化值，试验组和安慰剂组的差异为-2.54分，该药品对轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能有明确的改善作用；安全性方面，不良反应率低于传统药物，耐受性佳。研究结果已于2021年3月发表在国际期刊Alzheimer's Research & Therapy（《阿尔茨海默病研究与治疗》。此前，该药品亦在24 家临床研究中心开展Ⅱ期临床试验，入组255例患者。

3、上市后临床进展

根据甘露特钠胶囊药品注册批件要求，该药品为有条件批准上市，要求在上市后3个月内提交完整的大鼠2年致癌性试验数据，并提请注意，在临床研究方面，建议（其中包括）该药品获有条件批准后继续进行长期安全有效性研究，积极跟进国际临床研究进展。

针对上述要求，大鼠2年致癌性试验数据于2020年1月如期提交；同时，根据有条件批准批件建议以及基于探索甘露特钠胶囊海外市场扩展可能性的考虑，开展了该药品国际Ⅲ期确证性临床研究，但因受新冠疫情（包括对受试入组、药品物流、访视等影响）、资金、管理等诸多因素影响，该国际III期确证性临床研究于2022年终止。后经与国家药监局药审中心沟通，并于2022年10月确定该于中国境内开展的上市后确证性临床试验，该临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、用药36周的试验设计，计划入组约1,312例轻中度阿尔茨海默病患者。2023年10月，该试验入组首例受试者。

该药品于有条件批准上市后的真实世界研究（即批件要求的长期安全有效性研究），依据药品注册批件并结合药品重点监测法规要求（新药上市后应收集不少于3,000例患者安全性数据）设计和开展。该研究方案采用单臂、开放、多中心的研究设计，服药观察时长为96周，计划纳入受试者3,300例。该研究受试患者以自然方式入组，未设置单药治疗或既往用药的筛选限制；以患者用药前的状态作为基线对照。研究方案设计获国家药监局药审中心认可。真实世界研究的48周数据已于2024年4月向国家药监局药审中心提交研究结果，满足注册法规对于真实世界研究的开展及递交时间要求。

根据3,300例患者真实世界研究结果，初治患者接受甘露特钠胶囊治疗1年，其认知功能和日常生活能力评分均较基线明显改善；经治患者接受甘露特钠胶囊治疗1年，参照文献对照数据，其认知功能和日常生活能力恶化程度均明显延缓，优于对症性药物单用治疗。

综上，根据国家药监局药审中心要求，标的公司已完成真实世界研究，上市后确证性临床研究尚在进行中。

4、药品补充申请未获批准的原因

2024 年，甘露特钠胶囊原药品注册批件5年有效期到期前，标的公司向监管机构提交关于批准文号有效期事项的补充申请，但因前述上市后确证性临床研究仍在进行中、尚未完成，根据药品注册的相关法规，国家药监局未予批准，并要求继续完成正在进行的上市后确证性临床研究。

5、上市后确证性临床试验进展

根据2025年5月国家药监局药审中心发布的《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》，为符合国内最新研究规范、并参考国际上对该类药物确证性临床研究的要求，经2025年10月与国家药监局药审中心沟通，对前述上市后确证性临床试验方案进行修订（将双盲用药期从36周延长至48周、样本量从1,312例增加至1,950例）。

修订后的上市后确证性临床试验采用多中心、随机、双盲的试验设计，试验药物为甘露特钠胶囊、以安慰剂为平行对照组，计划用药48周，以ADAS-Cog评估的认知功能改善和ADCS-ADL评估的日常生活能力改善为双主要终点。修订后的上市后确证性临床试验按照2025年5月发布的《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》对于阿尔茨海默病（AD）疾病修饰治疗药物确证性临床试验的相关要求设计，（其中包括）推荐采用随机、双盲、安慰剂对照试验；该试验方案设计已获国家药监局药审中心认可。该试验计划入组1,950例轻中度AD患者，并以中度患者为主。截至2025年12月15日，该研究已累计入组580例，剩余1,370例待入组。

上市后确证性临床试验系随机、双盲、安慰剂对照试验，入组该试验的受试者被随机分配到安慰剂组或试验药物组，受试者和研究人员均不知道分组情况，待试验全部结束后，再锁定数据库，打开盲底，进行数据分析。由于截至本回复出具日该上市后确证性临床试验仍在进行过程中，尚无法对试验数据进行分析。

基于目前该临床研究的方案和推进情况，未发现开展该上市后确证性临床试验存在尚未解决的核心技术问题。

本次收购的进行，将为该确证性临床研究提供必要的资金、专业能力及体系保障。

根据目前该临床研究的方案和推进情况，未发现后续推进该上市后确证性临床试验存在实质障碍。

（二）该药品有关作用机制、临床试验设计与常规药品研发路径的主要差异，并结合市场质疑说明公司在尽职调查中对相关事项的核查过程、核查结论，以及本次交易中针对产品有效性、安全性所采取的风险控制措施

1、该药品有关作用机制、临床试验设计与常规药品研发路径的主要差异

甘露特钠胶囊作为阿尔茨海默病（AD）治疗药物，与肿瘤等其他疾病治疗药物、其他AD疾病修饰类药物的差异如下：

（1）AD治疗药物与肿瘤等其他疾病治疗药物的研发路径存在显著差异

阿尔茨海默病因其复杂的发病机制和漫长的疾病进程，其药物研发与肿瘤等其他疾病药物研发相比存在显著差异。这些差异贯穿于临床试验设计、疗效评估到最终上市的全过程。

不同于其他疾病药物疗效评估多为客观指标（如影像学评估的肿瘤负荷、实验室生化指标、生存期等），AD治疗药物的临床疗效需要综合评估患者的认知功能、日常生活能力和总体临床印象等多因素，且指标主要为通过临床量表评估的主观评分，高度依赖于临床医生的专业能力和经验。

（2）甘露特钠胶囊与其他AD疾病修饰类药物的差异

甘露特钠胶囊上市前的确证性Ⅲ期临床研究818例、上市后真实世界研究3,300例以及上市后数十万患者的长期用药暴露，验证了该药品安全性、耐受性好，不良反应发生率与安慰剂组无明显差异。甘露特钠胶囊在老年人常见共患病及合并使用常用药的患者群体间，不良反应的发生率无明显差异，进一步证明该药品对于存在多种共病及合并用药AD患者使用的安全性。相较已上市的其他AD疾病修饰类药物（均为注射剂剂型），作为口服药物的甘露特钠胶囊还具有服用便捷等特点。

2、公司在尽职调查中对相关事项的核查过程、核查结论

在收购前的尽调过程中，尽调团队查阅了甘露特钠胶囊上市前开展的国内注册性Ⅲ期临床试验、上市后开展的真实世界研究数据，并与国内多位神经科、精神科专家进行访谈。

该药品于有条件上市后完成了3,300例患者的真实世界研究。该研究系依据药品注册批件建议（建议上市后持续开展长期安全性和有效性研究）、结合药品重点监测法规要求（新药上市后应收集不少于3,000例患者安全性数据）设计和开展的，研究方案参照药品真实世界研究的通用原则，采用单臂、开放、多中心研究设计，服药观察时长为96 周，计划纳入受试者3,300例。该试验开展过程中，总计入组3,300例受试者，3,236例受试者纳入分析，其中27%的受试者仅接受甘露特钠胶囊单药治疗（初治患者）、73%的受试者正在/曾经接受过对症性药物治疗（经治患者）。患者以自然方式入组，未设置单药治疗或既往用药的筛选限制。

根据3,300例患者真实世界研究结果，初治患者接受甘露特钠胶囊治疗1年，其认知功能和日常生活能力评分均较基线明显改善，其中，认知功能（ADAS-Cog评分）较参考文献对照组改善5.99分、日常生活能力（ADCS-ADL评分）较参考文献对照组改善9.0 分；经治患者接受甘露特钠胶囊治疗1年，参考文献对照数据，其认知功能和日常生活能力恶化程度均明显延缓，优于对症性药物单用治疗，认知功能（ADAS-Cog评分）和日常生活能力（ADCS-ADL评分）均较参考文献对照组改善2.20分。

3、本次交易中针对产品有效性、安全性所采取的风险控制措施

（1）临床试验及注册方面，于本次投前尽调过程中，本集团积极参与对甘露特钠胶囊上市后确证性临床试验方案可行性和质量论证、评估、建议，以期最大程度降低因方案设计、标准对临床试验推进的不利影响。经与国家药监局药审中心沟通交流，已如前文所述对该临床试验方案进行修订，包括将双盲用药期从原来的36周延长至48周、计划样本量从1,312例增至1,950例等。修订后的试验方案符合《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》对于确证性临床试验的相关要求，并获国家药监局药审中心认可。

于本次收购完成后，标的公司的研发管线将纳入本集团创新药物管线，本集团将共享已积累形成的较为完善的药品研发、临床平台资源及产学研合作优势；同时，遵循既定的药品研发分阶段决策机制，依托内部专家委员会与评估体系，在该药品主要临床节点对其有效性、安全性进行评估评审，系统、动态跟踪研发过程中的风险并做出决策。

（2）质量方面，于本次收购完成后，将依托本集团现有质量管理体系，对标的公司药品从研发到上市的全过程实施质量控制，以实现对其有效性、安全性监控的全流程覆盖。

（3）药物警戒方面，于本次收购完成后，标的公司的药品将纳入药物警戒管理机制，包括通过整合药物安全数据库、应用智能监测技术对药品全生命周期安全数据持续追踪与风险信号预警。

（4）交易安排方面，本次收购中认购新增注册资本的款项将分期支付，其中，首期认购新增注册资本资金的投资款6.35亿元在交割日投入、首期款以外的剩余投资款6.35 亿元将于首期款支付完成之日起3年内视标的公司的研发进展情况支付，旨在动态把握并控制可能面临的药品研发风险。

《复星医药14.12亿元收购绿谷医药，要再启“九期一”》

来源：医谷网