中国首获诺贝尔生理学或医学奖 但却充满了遗憾

今日下午，2015年诺贝尔生理学或医学奖获得正式公布，我国女药学家屠呦呦（Youyou Tu）与William C. Campbell，Satoshi Ōmura三人共同获得该奖。其中屠呦呦（Youyou Tu）因发现治疗疟疾的新疗法青蒿素和双氢青蒿素而获得此奖，其余二人因发现治疗蛔虫寄生虫感染的新疗法而获得该奖。

屠呦呦，女，1930年12月30日生，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。1980年聘为硕士生导师，2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素。2011年9月，曾因在该方面的贡献获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。

屠呦呦的七项贡献

1、抗疟新药青蒿素的第一发明人

疟疾是危害严重的世界性流行病，全球百余国家年约三亿多人感染疟疾。自本世纪六十年代起，氯喹等原有抗疟药因疟原虫对此产生抗药性而失效。时值越南战争，促使国际上迫切寻找新结构类型抗疟药。在国内（曾由“523”办组织全国七大省市筛选中草药3200多种，亦有人做过青蒿，认为无效而放弃），国外（美国结合侵越战争需要，筛选化合物达三十万种）大量工作未获成功的情况下，领导科研组以现代科学继承发扬祖国医药学遗产为指导思想，从系统整理历代医籍、本草入手，收集二千多种方药基础上，归纳编篡成《抗疟方药集》，又从中选200多方药，组织筛选。经研制380多个样品，特别结合古代用药经验，从东晋?葛洪《肘后备急方》青蒿“绞汁”服用截疟记载中，考虑到温度、酶解等因素，不断改进提取方法，终于在1971年获得青蒿抗疟发掘成功！ 发现的有效部位和有效单体—青蒿素，对鼠疟、猴疟均具有100%的抗疟作用。经大量提取药物，安全性实验及自身试服后于1972年，1973年分别就有效部位和青蒿素单体，在海南昌江疟区作首次临床研究，证实具有胜于氯喹的满意疗效，抗疟新药—青蒿素由此诞生！屠呦呦等自1972年分离得到青蒿素单体后即着手进行青蒿素的化学结构研究，先后与中国科学院有机所和生物物理所协作，最终用X—衍射方法确定了青蒿素的立体结构。青蒿素是一个具过氧基团的新型倍半萜内酯，也是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药，打破了过去认为“抗疟药必须含氮杂环”的断言。为此青蒿素的发现不仅找到了一个能解决抗性疟疾的新药，而且为寻找新的抗疟药开辟了一条新的途径。经全国协作，验证病例达二千多，确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药，特别对抗氯喹恶性疟有特效。1978年青蒿素鉴定会后，屠呦呦负责的科研组工作继续不断深入，青蒿素获1985年卫生部实施新药审批办法后的第一个《新药证书》（86 -x-01号）。青蒿素的发明引起国内、外专家的重视，1981年应WHO的请求，我国同意在北京召开“青蒿素”专题的国际会议，屠呦呦以“青蒿素的化学研究”为题，第一个作报告，获得高度评价，认为“青蒿素的发现不仅增加一个抗疟新药，更重要的意义还在于发现这一新化合物的独特化学结构，它将为合成设计新药指出方向”。由此带动国际抗疟领域工作的新进展，也促使世界上很多国家对青蒿素展开进一步的研究。青蒿素是当前中国被国际承认的唯一创新药物。现在世界多国均已广为应用，产生很大的社会效益和经济效益。

2、首先发现双氢青蒿素

在研究青蒿素化学结构中，屠呦呦于1973年首创其还原衍生物—双氢青蒿素。这在青蒿素类药物研究上意义是很大的：（一）确证青蒿素结构中羰基的存在；（二）由双氢青蒿素结构中的羟基得以制备各类青蒿素衍生物，增效并扩大生物活性，促使当今国内、外对青蒿素类药物研究不断深入，更好为人类保健作贡献；（三）经屠呦呦负责的科研组七年努力，得以创制出临床药效高于青蒿素10倍，又复燃率低至1.95%的新一代抗疟药，其片剂具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、口服方便、复燃率低、研制简廉”等优点，特别是经药效学及临床研究，证实最便于病人口服的片剂，在“安全、有效”上，胜于当前注射给药的同类衍生物，被认为是当前青蒿素类药物之优选者！该药于1992年获国家“一类新药证书”（92卫药证字X-66、67），已大批生产，经销国际市场，反映良好，被认为是“国际上治疗各型疟疾的较理想口服治疗药”。

3、完成“青蒿品种整理和质量研究”

“七五”期间，参与国家攻关项目《常用中药材品种质量研究》中“青蒿品种整理和质量研究”课题，对青蒿进行系统研究，分离鉴定了17个化合物，其中5个为新化合物，并修正了《中国药典》长期沿用的谬误。

4、机理方面的进一步研究

为防止青蒿素抗药性的产生，保护青蒿素的临床使用寿命，避免滥用，与首都医科大学合作，就“双氢青蒿素对约氏疟原虫在蚊体内发育的影响”进行研究，发现青蒿素影响约氏疟原虫配子体感染性，但对蚊体内子孢子增值期不起抑制作用，即未能抑制卵囊继续发育到子孢子。提示青蒿素类药物不能用于疟疾预防。为当前有人将其用于预防提出了警示。

5、研制青蒿素类和吖啶类抗疟药组成的“复方双氢青蒿素”

为解决多重抗药性恶性疟蔓延全球的问题，近年国外十分重视复方的研究。双氢青蒿素为当前青蒿素类药物中的首选药，对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性。而吖啶类抗疟药—咯萘啶与4－氨基喹啉类、嘧啶类、胍类及磺胺类均无交叉抗药性。为此设计了双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方。在军科院支持下，进行实验研究，确证二药具显著协同增效作用，增效指数为7.6，（高于当前广泛应用的蒿甲醚和本芴醇组成的复方蒿甲醚，其增效指数为6），且作用位点多，疗程短。经二药联用治疗恶性疟10例，在12-24小时内，分二次服用，即达高效，40天未见原虫复燃。已获专利证书（专利号：ZL 99109669.X）。

6、根据临床需要，研究多种剂型

据WHO资料，每天约有3000个婴幼儿童死于疟疾。为此研发了“双氢青蒿素栓剂”，方便儿童直肠给药。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片剂，制作简便，价格便宜，又不易产生抗药性。均于2003年获得《新药证书》，分别为国药证字H20030341和H20030144。

7、扩展药效至免疫领域

经研究发现，双氢青蒿素在免疫领域具良好的双向调节作用，既能降低B细胞高反应性以减少免疫复合物沉积所致的自身免疫病，又可提高T细胞的免疫功能。在北医有关部门支持下，我们已将双氢青蒿素用于治疗红斑狼疮和光敏性疾病。现已获国家食品药品监督管理局的“药物临床研究批件”（2004L02089）和中国发明专利（专利号：ZL 99103346.9）。经临床100例疗效初步观察，总有效率94％，显效率44％

发明我们是我们的，但销售却是别人的，令人落寞的知识产权保护

青蒿素作为中国第一个走向世界的原创药物，曾经是一代制药人的使命和希望。为应对援越战争期间热带雨林多发疟疾的问题，周恩来总理于1972年亲自部署了“523计划”研制抗疟新药，全国共有40多个单位参与了此项研究工作。最终获得WHO认可的复方蒿甲醚，从开始研制到取得成功，前后跨越长达20多年。然而，从2001年WHO将青蒿素类药物确定为全球抗疟疾用药以来，中国青蒿素产业却始终未能主导国际青蒿素类药物市场。发明是我们发明的，但专利产品的销售权却在诺华的。

毫不夸张地说，中国的科学家在青蒿素药物研发过程中所犯的一系列知识产权相关决策错误，无论是出于无奈还是意识薄弱，已经使得我国在这个领域内不仅优势尽失，而且落入了国外的专利壁垒中，处处受制于人。

1、丧失原始专利申请权，是少不经事的失策？还是生不逢时的下策？

1977年在《科学通报》以“青蒿素结构研究协作组”的名义，发表了青蒿素的化学结构；1978年5月，又以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文；1979年，第二篇青蒿素化学结构的论文，以北京中药所和上海有机化学研究所科研人员署名发表于《化学学报》。

此后数年内，中国的相关人员陆续在国际各种学术刊物上发表公布了青蒿素的相关技术文献。

在国际上，一般而言，如果在发明成果公开发表之前没有申请专利保护，此后将因为“不具备创造性”而不能再行申请专利。由我国科学家发现的抗疟药物青蒿素也因此失去国际专利权保护。

众所周知，中国的知识产权制度是在1985年才建立起来的。在那个没有专利和知识产权保护法规的年代里，把研究成果写成论文发表，为国争光是应该是当时科技人员的唯一选择。

此外，当时曾经误传南斯拉夫也正在分离青蒿素，一旦别的国家研究出来了这些成果，并将其申请成国际专利，中国的研究将一钱不值。所以，两害相较取其轻，，把相关技术公开，也许是当时情况下能做到的最好选择了。

2、诺华的协议，被国际专利规则玩转的无奈？还是在短期利益诱惑下的昏招？

1994年，军事医学科学院与跨国制药巨头瑞士诺华公司签署专利开发许可协议，后者负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发，前者则收取一定的专利使用费。

这一协议，帮助复方蒿甲醚在世界多个国家获得专利，但与此同时，也宣告军事医学科学院放弃了复方蒿甲醚国际市场的销售权，诺华坐享其成。

诺华经过多年的经营，通过购买研发等等一系列方式，在复方青蒿素专利领域已经形成了自己的专利壁垒。

其实这一次，国内已经吸取了先前的教训，为复方蒿甲醚申请了国内专利和国际专利。

然而展开国际专利注册和产品认证要大量的资金和管理国际事务经验，在当时的大环境下，当时我国药业跟国际的联系比较少，适应国际游戏规则方面甚至不如印度，另外，企业运作的能力也不够。于是才会采取了和诺华合作的方式。

这一决策，在当时看来，确实有很好的短期效果。然而，也直接造成了现在中国青蒿素市场处处受制于诺华的局面。

3、华立与健桥的纠纷，专利意识的提高？还是不顾大局的内讧？

华立药业和重庆健桥医药开发有限公司，围绕青蒿素复方制剂品牌“科泰复”，打起了长达近4年国内专利权官司。甚至提出了令人啼笑皆非的1元索赔，诉讼方信誓旦旦此举仅是为了让对方“遵守游戏规则”。

然而，无论是WHO还是各种采购基金，对于知识产权都非常重视，如果得知该产品在知识产权方面存在争议，势必会影响到其在国际市场的前途。

这种纠纷拉锯战的结果，注定是两败俱伤，而跨国药企，尤其是印度的制药企业则渔翁得利。势必导致国内企业丧失国外和国内的整体技术优势，对多年积累下来的、来之不易的技术优势造成无法弥补的损失。

平心而论，围绕一个技术进行专利战略与布局，维持领先甚至是垄断地位，获得长效收益，必须是一个长期的，全局性的规划工作。忽视知识产权的重要性固然不可取，鼠目寸光也同样会造成很坏的结果。而后者，恰恰是当前中国过于浮躁的社会环境下，最容易犯的一个错误。

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《为什么至今仍然没有疟疾疫苗》

来源：医谷综合整理