南京大学张辰宇microRNA团队突破埃博拉诊断治疗 RNA成药物产品新贵

Allied（Allied Market Research）于2014年9月发表报告称，未来RNA药物将呈现高速增长趋势，到2020年，这类药物销售额将有望突破12亿美元，平均年增长率将保持在28.4%左右。

在面对人类共同的敌人—病毒时，中国的力量显得越来越重要。

5月28日，位于巴黎十五区的一幢红砖三层高建筑里，400多人挤满了一个仅能容纳300多人的报告厅内。全球顶级生物学家、医学家聚焦在一个世界性病毒议题面前——研讨埃博拉疫情防控。

这座建筑门廊欧式雕花中嵌刻着“1900”的年份，显示着主办者的学术权威：巴黎巴斯德研究所建立于1887年，作为一个私人的非营利性研究中心，从1900年开始产生了10多位诺贝尔生理学与医学奖者，奠定了其在传染病疫苗微生物学领域的全球领先地位。

“我们是第一个主题环节发言，之前一位西非副部长讲了埃博拉的流行过程。“南京大学生命科学高等研究院院长张辰宇回忆称，除了个别日本学者，这场埃博拉全球大会上亚洲面孔非常少。

而张辰宇及其团队能在该国际论坛上亮相并主旨发言，缘于其在核糖核酸生物学基础领域即microRNA的突破性研究结论：MicroRNA在人和动物的血清/血浆中可长期稳定存在。

从生物学而言，DNA（基因）指导合成RNA，RNA指导合成蛋白质。这意味着，对RNA的每一次重大发现，都将重新刷新人类对自身生命机理的理解与“解码”。而在此基础上，对疾病发病机制的溯源、疾病早期准确诊断，乃至生物医药的开发，都将会产生深远的影响。

“在此理论基础上，我们团队研发出了包括埃博拉等病毒的诊断试剂、治疗方法。”张辰宇表示，该成果在埃博拉国际研讨会上公布后，引来了欧美同行的关注，纷纷要求进行进一步检测实验和治疗方法上提供动物模型等方面的合作。

张辰宇称，除了应对埃博拉等病毒的诊断和治疗方法有望突破，基于MicroRNA理论的胰腺癌、肺癌等肿瘤诊断试剂也进入了产品化阶段。

“生命科学如果在基础研究领域有新的突破后，就应该马上能够应用（产业化）。”张辰宇对21世纪经济报道记者表示，因为生命科学相当于19世纪末物理化学的研究水平，如果有一个真正的突破性研究后，对疾病，药品开发，对生态和农业都会有重大作用。

事实上，围绕RNA的生物医药，已成为欧美资本市场新一轮的热门题材。

著名市场研究公司Allied（Allied Market Research）于2014年9月发表报告称，未来RNA药物将呈现高速增长趋势，到2020年，这类药物销售额将有望突破12亿美元，平均年增长率将保持在28.4%左右。这一报告一经出炉，立刻引起了业界、投资者和科学家们的关注。

“在生物制药领域，中国具有赶超国际水平的条件，蕴藏着巨大发展空间。”张辰宇称。

microRNA视角中的埃博拉防治

关于埃博拉的发展形势，是当日国际研讨会上的必答题。

“与会大部分研究者认为，埃博拉还会爆发。还有可能进一步突变，也就是说现在的抗体可能会没有用。”张辰宇称，生物医学学术界都担心，即便解决了埃博拉病毒这次或下次传染，也非常有可能产生以前未发生过的，甚至人类还未想过的烈性传染病。因此，能否从新的高度，新的角度来发现这些烈性传染病，特别是病毒性传染病的发病机制，规律和新的应对措施和治疗方案。

在医药研发领域，欧美国家一直处于世界前列。对于中国版解决方案，是否存在质疑？张辰宇表示，由于其团队的理论基础是另一条路径，对于国际生物学和医学界来说，都是耳目一新的。即传统角度是病发后，鉴定是什么引起的，如果是病毒性疾病，只能研发抗体去治疗。但一般来说，抗体治愈时该次疾病流行高峰已经过去。等下一次爆发时使用，病毒可能就突变。

“有没有可能从新的角度，新的层面考虑？”张辰宇对21世纪经济报道记者解释称，我们从microRNA角度，从进化角度来理解宿主和病源的作用，然后来理解相关的突变，找到解决办法。

张辰宇研究团队把这一崭新理论及科研发现，在巴斯德研究所主办的国际研讨会上公布出来：通过一系列实验，已证实MIR2911可与埃博拉病毒的GP 蛋白和VP40 蛋白的基因结合，其可与埃博拉病毒编码的蛋白基因有效结合并抑制埃博拉病毒复制，并且抑制率均在60%以上。

通俗的理解就是，找到了埃博拉病毒的治疗方法和检测方法。对于传染性疾病，早发现意味着早干预、早治疗，是防控的第一步也是关键环节。

该研究团队研发的产品化“循环microRNA诊断试剂盒”在西非塞拉利昂使用。发现了能特异性在患者血清中检出埃博拉病毒编码的小RNA。

“最令人兴奋的是，在15例病毒基因组RNA本身在血清中没有查出来的疑似埃博拉感染患者中。我们的循环microRNA诊断出有6例为阳性，随后2-5天，该6例患者的病毒基因组RNA检测为阳性，确诊为埃博拉感染，而其他9例循环microRNA诊断为阴性的，最终也被排除了埃博拉病毒的感染。”张辰宇表示，该结果提示，如果利用其“循环microRNA诊断试剂盒”，在病毒感染的潜伏期就能够在血清中检测出埃博拉病毒编码的小RNA，这对于埃博拉疫情的控制有非常大的意义。

除了埃博拉病毒，张辰宇表示，其研究团队的科研成果也将有助于中东呼吸综合征(MERS)的治疗。

尽管MERS看起来没有几个月前那么紧迫，但有媒体报道称，前韩国保健福祉部官员6月27日表示，首尔东部一家医院内的数百人可能暴露在中东呼吸综合征（MERS）病毒威胁之下。现阶段，韩国政府正密切监控这一潜在的疫情“重灾区”。截止到目前，韩国共有31人因此死亡，受中东呼吸综合征(MERS)影响，今年第二季度，韩国旅游企业景气实查指数(BSI)创下2007年开始进行相关统计以来的最低水平。

“MIR2911还有针对目前在韩国肆虐的MERS病毒基因组序列的多个结合位点。有共计19个推定的结合靶位点，这些位点分别抑制不同基因及蛋白的表达，从而使MIR2911具备抑制MERS病毒复制的能力。”张表示，目前以有效成分MIR2911为主打的产品已经陆续上市或处在研发后期。

胰腺癌早期诊断或破题

虽然在病毒传染性疾病如埃博拉、MERS病毒领域，张辰宇团队的RNA研究结果还属于“另辟蹊径”的路径，但在生物制药领域，RNA相关领域已经成为重要发展方向。

今年年初，总部位于美国麻省坎布里奇市的生物技术公司Moderna公司宣布再获四亿五千万美元风投资金。这也是公司自成立以来所获得的最大规模的投资。随后，Moderna

和默沙东公司签订了价值1亿美元的RNA药物研发协议。

同样是年初，位于美国加州卡尔斯巴德市的生物技术公司Isis医药公司再迎来一个开门红，即 Isis生物技术公司与强生公司签订了一项价值高达8亿3千5百万美元的合作协议，共同开发用于治疗肠道自身免疫疾病的RNA药物。

跨国药企巨头们一致看好的RNA理论以相关药物，将成为药物产品中的“新贵”，其根源在于分子生物学上的突破性。

“细胞主动分泌miRNA这项我们原创的研究结论，极大地拓展了人们对MicroRNA功能的理解，能帮助我们更好地理解生物系统内信息传递的本质规律，揭示疾病发生发展的新机制。”张辰宇称，南大生命科学院团队根据这一科研发现，已经开发了应用于临床的肿瘤诊断试剂。其中，胰腺癌的诊断试剂盒已经进入中国临床研发阶段。

胰腺癌被称作“癌中之王”，近年来发病率在世界范围内呈明显上升趋势，在美国和日本其病死率居全部肿瘤病死率的第四位，同时是我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一。确诊后死亡率高达95%以上。胰腺癌死亡率如此之高，主要缺乏早期缺乏敏感和特异的诊断指标，导致病人无法及时获得治疗，从而造成极高的死亡率。

“目前临床常用的标志物如CA199在1,2期胰腺癌早期诊断的检出率为17%-20%左右，而基于循环microRNA的诊断试剂已经能达到87.6%。而在药剂产品的审批流程上，也进入了实质性阶段。”张辰宇透露，根据国家食品药品监督管理总局有关医疗器械及体外诊断试剂注册申报的相关法规，上述胰腺癌早期诊断试剂盒已经完成了工艺，体系审查和三家三甲医院的临床实验，其注册申请已完成第一轮技术审评，目前正在资料补充阶段。

无一例外，张辰宇团队的研究也被跨国药企巨头“瞄上“。

“一家跨国药企与我们合作，对循环microRNA作为肺癌标志物来研究，已进行了双盲测评。该项研究中包括了正常对照，肺部非肿瘤性结节和非小细胞肺癌的近300例样本，在108例非小细胞肺癌样本中，其中只有三例未检出；近200例非肿瘤样本中，约17例是假阳性。更令人兴奋的是，这300例的国外不同种族的样本中肺癌的循环microRNA表达谱和中国的肺癌样本一致，提示了这组肺癌的循环microRNA表达谱是普适性的，可适用于全世界的肺癌诊断。“张辰宇称，之前生物制剂或药物一般都是中国的样本送去欧美国家检测，这次是对方主动拿来样本让我们检测。

同时张辰宇透露，经过多年合作，这家跨国药企已经认定南京大学生命科学高等研究院的研究团队和江苏省小核糖核酸工程研究中心的产品开发团队，在微小核糖核酸领域处于世界领先位置，并与今年5月底与其签订了进一步合作的协议，将进行中国和国际的基于循环microRNA为生物标志物的肺癌诊断试剂盒的共同开发，为在中国申请诊断试剂盒，而在国内做2000例以上的临床测试。

产业化机制亟待完善

尽管张辰宇的南大研究团队在理论和产业化层面，已经获得了国际同行的关注与认可，但进一步发展还面临着一些国内条件的挑战。

“埃博拉病毒的研究需要在P4（生物安全四级）实验室里进行，目前我国尚无正式投入运行的P4实验室。”张辰宇表示，埃博拉这类毒性较高的药物试验需要匹配相应的实验室。

此外，缺乏真病毒也是制约烈性传染性疾病研发的最大难点。“中国医疗队赴西非援助，也是促进我国在该领域研究的一个很好契机。“张辰宇表示。

相比这些技术环节的难点，国家公共卫生防治体系和相关生物医药产业政策、机制也更待完善。

“此次埃博拉治疗都是以美国为标准，如果美国没有办法其他国家似乎就没招了。”张辰宇呼吁，不能因为某一疫情的“冷热”来进行科研，在埃博拉没有“热”的时候，欧美国家一直有人研究。因此，建议国家在基础研究领域有全盘规划。同时，希望国内的产业界和国外一样，有科研的敏感性。

从“产、学、研”的角度来看，产业化是关键环节，而这也是困扰诸多生物医药、制剂行业企业发展的地方。

比如尽管在“十一五”、“十二五”规划中都把生物制药作为我国重点支持的产业领域，加大对生物技术的扶持力度，但是生物医药行业的发展依然受到当前政策机制的限制。其中审批制度最为行业揪心。

中国工程院院士吴以岭曾在2014年全国“两会”上表示，目前我国新药临床审批、新药临床申请、新药上市、仿制药申请等资料积压量巨大，而每月审评能完成的量又很小，完成当前积压的审评任务最多的项目需要50个月。

“一个产品进入市场的时间是非常关键的。在2004年、2005年的时候，我们可以理直气壮地说在生物制药领域，中国具有赶超国际水平的能力和基础。但是这几年，由于国家药品审批慢，实际上让中国生物技术企业的国际竞争力大大降低。”作为国内抗体药龙头企业的负责人，上海中信国健药业股份有限公司总裁王俊林曾接受21世纪经济报道记者专访时称，中国做抗体药物比日本、韩国、印度的企业开始的早，但现在他们的产品已经出来了，我们的却还没有完成审批。

此外，国内资本市场中的相关规定也对生物医药企业是个不小的挑战。

由于RNA所蕴含的生物医药的颠覆性价值，欧美资本市场上对此的反应，也尤为明显。

据业内人士统计，2014年下半年，又有28家生物、制药相关企业在纳斯达克完成上市，而根据NASDAQ官网数据，2014年下半年NASDAQ新上市企业56家，生物制药板块企业已占据半壁江山。

“国内上市主板市场上要求有三年连续盈利，小型生物制药创业公司很难达到要求，但这些产学研一体化的公司确是最有发展活力的。”一位资深医药投资人士对21世纪经济报道记者表示，要想真正推动中国生物医药产业发展，相关的资本市场配套改革也有待进一步推进。

医谷链

《【前沿】动力学指纹识别血液中miRNA肿瘤标志物》

《从细胞外RNA到跨物种调控：张教授的异想天开》

《为什么没有埃博拉病毒疫苗？》

来源：21世纪经济报道