微创发布全球首款新一代生物可吸收心脏支架Firesorb,以“薄壁”“精准给药”技术破解“高血栓率”难题

医疗器械 来源:医谷网
2024
06/30
11:22
医谷网 医疗器械

2024年6月29日,上海新质生产力代表企业微创®集团研发的全球首款新一代生物可吸收心脏支架Firesorb®(火鹮®)通过国家药品监督管理局(NMPA)的注册审评,即将获证。面对困扰可吸收心脏支架领域的“高血栓率”难题,微创®历经十五年磨砺、攻克多项底层技术,破解了此医学难题。火鹮®支架经过五年大规模临床研究被证实可在患者体内完全降解“消失”(变成二氧化碳和水),且实际血栓发生率大幅降至0.34%。

可吸收支架:心脏支架科技的未来

根据国家心血管病中心发布最新的《中国心血管健康与疾病报告》显示,中国心血管病(CVD)发病率和死亡率仍处于上升阶段,其中冠心病患者超1100万。

介入治疗是目前治疗冠心病最有效的方法,它的发展已历经多个阶段:最早期的球囊扩张,解决了外科心脏搭桥手术给患者造成较大创伤的问题,但血管再狭窄的发生率高达30%-60%。之后的金属裸支架,将血管再狭窄的发生率进一步降至15%-30%。药物涂层金属支架的问世将再狭窄率控制在5%-10%左右,并逐渐成为市场主流,但如果支架残留药物过多,有可能引发晚期血栓问题。

针对这项临床痛点,微创®历经八年研发、于2014年推出了Firehawk®(火鹰®)冠脉雷帕霉素药物靶向洗脱支架。火鹰®支架采用微包裹槽靶向洗脱的独特设计,通过激光单面刻槽技术在细如头发丝却极其坚硬的钴铬合金上均匀“挖”出近600个凹槽、并使用航天级目标智能捕捉和定位技术将药物准确注入槽内。火鹰®支架通过精准靶向给药,同时兼具了“低血栓率”和“有效抑制再狭窄”的优点,从而实现“鱼和熊掌兼得”,并成为首个研究结果登上世界顶级权威医学杂志《柳叶刀》的中国医疗器械。微创®也跻身为全球心脏支架领域的引领者。

如今,冠心病发病愈发呈年轻化趋势,50岁以下年龄组急性冠脉综合征发生率近三年内增加了30.3%。人类对“真善美长”生命的追求永无止境,医学的进步也不会因此而自限。现有的心脏支架基本都是金属制成,会永久存留在患者体内,因此短期内可以支撑病变血管,长期又能在人体内被完全降解消失(变成二氧化碳和水)、使心脏恢复如初的生物可吸收支架被誉为“心脏支架科技的未来”,也是目前各国研发团队争相攻关的“科技高地”。 

十五年磨砺,破解可吸收支架“高血栓率”难题

可吸收支架的前景令人振奋,2000年起,国内外几十家企业都竞相开发这一产品,但早期第一代可吸收支架大多存在临床血栓率较高的风险,引起业内广泛关注,也一定程度上影响了其适用范围。

微创®以临床需求为导向,决定从攻克底层技术着手,直面“血栓难题”。研究显示,血栓风险高主要与“支架壁过厚”、“载药量过高”这两项因素相关。

首先,生物可吸收支架所采用的高分子材料与金属材质相比较软,为了保证支架的支撑力足以撑起堵塞的血管,早期第一代可吸收支架普遍采用加厚支架壁的方式,其壁厚普遍在160微米以上,是金属支架厚度(通常在80-90微米)的两倍左右。较厚的支架壁可能导致血管内皮不易覆盖,并引起局部血流形成湍流从而引发血栓,这种情况在血管直径较细的小血管患者中更为多见。

其次,为避免支架植入后再次出现血管狭窄,药物支架大多需要在表层360°全面涂载抗增殖药物,使得药物在支架植入血管后逐步释放和作用于血管壁。而这种方法存在涂抹药物过量的可能性,研究显示,涂层药物过量与内皮化速度延缓、血栓风险增加等存在关联。 

因此,如何在保证支撑力的前提下降低支架壁厚?以及如何在有效防止血管再狭窄的前提下减少支架载药量?这两个看似“悖论”的诉求成为可吸收支架研发中的难题。 

微创®自2009年启动可吸收支架研发,通过五年持续探索和攻坚克难,项目至2014年已初见成果。然而,随着研究的不断深入和研发成果的反复验证,研发团队推断高壁厚支架可能会增加临床风险。秉持以患者为中心的态度,微创®果断推翻原有设计理念及技术路线,重新调整研发方向、攻关可吸收支架“薄壁技术”。当时,研发团队首先要解决的是高分子材料来源问题。全球所有高分子管材供应商都无法提供满足微创®“薄壁”要求的原料,因此微创®只能自己开发设备加工材料,并且由于高分子材料和金属材料存在本质差别,研发团队在测试、灭菌等各个环节都专门设计了标准和流程。以高分子材料的“直径损失”问题为例,金属支架植入后,在血管内扩张完毕后即可撤离球囊;而高分子材料由于材质特殊性,其支架的直径不会像金属支架那样始终保持稳定,在球囊撤出后会有一定程度的收缩。如何寻找到设计的最佳扩张直径?研发团队经过无数日夜的探索,最后通过一种特殊的处理方法对高分子材料进行链路重构,解决了这一问题。 

目前,微创®通过精密超高分子量医用植入级管材的挤出成型技术,确保了可吸收管材关键原料的高品质供应,这不仅保障了支架材质的均匀一致性,还显著提升了其在长期降解过程中的稳定性;通过超薄高结晶度强韧管材吹塑成型技术,大幅提升支架支撑性能,媲美金属支架临床应用;通过冷激光精密切割技术,解决可吸收支架切割表面处理难题,避免血管内局部刺激反应。基于这些技术突破,微创®最终成功实现了可吸收支架全链条核心工序,使火鹮®支架成为目前首款厚度可降至与金属支架同级别而保持同等强度的靶向可吸收支架,并作为能做到全尺寸病变覆盖、可适用于直径2.5毫米的小血管病变治疗的可吸收支架,解决了可吸收支架在小血管病变区的可及性难题。

而在载药量方面,火鹮®支架汲取了微创®独有的“靶向洗脱”技术,通过航天级目标智能捕捉和定位系统,配合精密微量点喷控制系统的超高精密加工设备与工艺,实现了药物的精准定位涂敷,仅在支架朝向血管壁的一侧进行药物涂层。通过这项技术,火鹮®支架的有效载药量降至普遍载药量的四分之一而实现同样药效。

在完成上述两项技术突破之后,火鹮®支架成功将晚期及极晚期实际血栓发生率降低至仅为0.34%,破解了“高临床血栓发生率”医学难题。  

五年大规模随访,出色临床表现获得医学界关注在火鹮®支架的技术工艺已经成熟后,为反复验证并确认产品的长期安全性和有效性,微创®开展长达五年随访的大规模临床研究(国际规范为三年随访期)。

在火鹮®上市前,微创®先后发起了FUTURE I(首次用于人体试验)、FUTURE Ⅱ(随机对照试验)、FUTURE Ⅲ(单组目标值研究)三个阶段临床研究,共纳入1468例患者。截至目前,试验已取得一系列令人振奋的结果。火鹮®在试验中被证实可使患者病变血管恢复如初,完全降解为水和二氧化碳,使患者体内无异物,其血栓发生率也大大降低。

其中:FUTURE I研究入组45例受试者,目前全部患者完成术后5年随访,无死亡、支架内血栓等发生。FUTURE Ⅲ研究为前瞻性、多中心、单组研究,共入组1204例患者,目前全部患者均已完成术后2年随访,结果显示术后1年无支架内血栓发生,术后2年支架内血栓发生率仅为0.34%,靶病变失败、死亡、心肌梗死等事件的发生率方面亦达到研究终点目标,数据与顶尖金属支架不相上下,证实了火鹮®的安全性和有效性。 

而最受瞩目的是前瞻性、多中心、随机对照研究的FUTURE Ⅱ。在这项试验中,火鹮®支架与海外顶级医疗器械企业的一款金属药物洗脱支进行安全性和有效性方面的对比。试验共入组433例受试者,目前全部患者均已完成术后4年随访。结果显示:火鹮®支架未发生支架内血栓,在靶病变失败、死亡、心肌梗死发生率等方面均不劣于对照组金属药物洗脱支架。特别是在治疗因缺血引起的目标病变方面,Firesorb®支架逐渐显示出更优的趋势,患者在术后4年因病变部位再次发生堵塞而需要重新治疗的概率,比对照组降低了44%。FUTURE Ⅱ的试验结果亦于2021年发表于著名心血管期刊《JACC Cardiovascular Interventions》(《美国心脏病学会杂志》)。  

火鹮®支架的一系列临床数据也得到医学界的关注。中国工程院院士、中国医学科学院阜外医院教授、FUTUREⅠ和FUTURE Ⅱ首席研究者高润霖院士表示:“火鹮®术后长期随访四年,在安全性及有效性方面显示出与雅培Xience金属支架相当的临床及影像学终点,这些结果让研究者对新一代生物可吸收支架的临床表现印象深刻。通过影像随访观察到,火鹮®支架术后一年内膜覆盖率达99.3%,术后如期基本完全消失,病变血管恢复到自然无拘禁状态。这一发现振奋人心,它表明火鹮®可在人体内完全降解为水和二氧化碳,体内不留异物,实现介入无植入。”中国科学院院士、浙江大学医学院附属第二医院教授、FUTURE Ⅲ首席研究者王建安院士亦表示:“这些长期临床数据,验证了火鹮®支架的安全性与有效性。临床数据优异结果的获得,与支架设计和制造技术工艺、适当的置入技术以及具有可改善的物理和机械性能的设备都紧密相关。尤其是在支架内血栓数据方面,火鹮®支架在FUTURE Ⅰ和II血栓发生率均为0,FUTURE III 仅为0.34%。” 

 微创®首席技术官张劼博士表示:“十年前,我们共同庆祝火鹰®支架的上市。彼时,它独创的‘靶向给药’颠覆了传统药物支架的理念。十年后的今天,我们再次欢聚在此,庆祝微创®在可吸收支架这一心脏支架最前沿赛道取得的创新成果。火鹮®的实际血栓发生率仅为0.34%,它的诞生深为不易,可谓‘十年大胆科学攻关、五年小心医学求证、十五年磨砺终成正果’。这期间虽然有曲折、有阻碍,但我们始终坚信以‘薄壁’和‘靶向’为技术特点的前瞻性理念一定能取得临床上的重要突破。在这期间,微创®也持续得到来自上海市委市政府的大力支持,让我们可以心无旁骛地专注研发。如今,微创®实现了百尺竿头(药物洗脱支架领域‘最低药剂量’的火鹰®靶向洗脱支架)更进一步(可吸收支架领域‘超低血栓率’的火鹮®支架)的研发目标,我们也会积极推进后续临床教育和推广工作,并关注产品的可及性问题,我们有信心让这一代表‘上海创新气质’的高科技产品在全国乃至全球‘翱翔’,挽救更多患者。而微创®在火鹮®研发过程中构建的整套生物可吸收材料和器械的全流程评价与质控体系,更意味着中国在生物可吸收支架这一尖端领域已处于全球领先水平,并形成了具有完全自主知识产权的技术壁垒。依托这一平台衍生出的技术,未来还有望应用于脑梗、外周血管狭窄、骨创伤等其他领域,让更多患者享受到国际领先的治疗方案。” 

来源:医谷网

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