绿谷GV-971，最终未获批

这一次，绿谷GV-971真的走到了末路。

成于斯 也败于斯

今日（8月12日），医谷网经国家药监局政务服务门户官网信息查询发现，绿谷的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊收到"药品通知件"。根据国内现行的新药审批流程，如果药物顺利获批，则会收到“药品批准证明文件送达信息”，如果收到的是“药品通知件”，则表示该产品未获得批准。

今年6月，甘露特钠胶囊就因停产停工一事引发行业关注，彼时，绿谷医药确认了该消息，并称停产的原因是甘露特钠的药品注册证已到期，在等待药监局最终的审批结果。

据了解，甘露特钠胶囊药品注册证于 2024 年11月2日到期，当年5月绿谷便开始向国家药品监督管理局（NMPA）递交材料申请新的许可批件，后因 2019 年的 “附条件上市” 等原因，国家药监局于2024 年10月要求绿谷进一步提交补充材料，绿谷随即启动新一轮申请，而到 2024 年 11 月注册证到期时，该药品已不能再生产，此前生产的药品虽仍可售卖，但公司库存已不足再销售 6 个月。

另有报道称，绿谷就获得新一轮审批一直在和监管机构进行积极沟通，并于今年3月、4月去北京参加了专家评审会并答辩。数月来，绿谷方面与药监部门的沟通一直是程序化和常规化，包括召开评审会，在临床、药学、统计等方面提供材料和回答专家问题等。当时，市场上有部分声音还乐观地认为，甘露特钠胶囊复产大概率只是时间问题，新的许可批件下发后，将会延续此前的稳定市场。如今，结果已出，一切都已尘埃落定。

实则，绿谷医药对此结果或早有预料。此前有消息称，今年7月2日，绿谷医药内部召开全国销售线上会议，宣布全国销售的最后工作日定为7月30日，仅保留小部分人员继续支持临床即时检验。绿谷在全国共有 1000 多名员工，其中相当一部分为销售岗位。此次裁员后，绿谷将失去近八成员工。如此大比例的裁员，其实就已经意味着公司难以为继。有消息披露显示，971自研发至今已花去绿谷近40亿元。

甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名：“九期一”）是由中国海洋大学、中科院上海药物所和绿谷联合研发，后续的生产和营销也由绿谷负责。公开资料显示，甘露特钠胶囊是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病1类新药，曾获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

2019年11月，甘露特钠胶囊获国家药监局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，在同步获批时，国家药监局曾明确“申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。” 药物主要发明人耿美玉研究员曾对“有条件批准”回应称，甘露特钠胶囊关于大鼠长期（104周）致癌性试验虽然已经完成，且结果表明药物与致癌性没有任何相关性，但正式报告没有提交，因此获批的条件是3个月内提交正式的致癌性试验报告。据了解， 2019年年底，甘露特钠胶囊完成并提交了无致癌性结果报告。

上市即巅峰，彼时，由于是2003年以来全球首个被批准的阿尔茨海默病新药，甘露特钠胶囊也迎来了其高光时刻，甚至还拥有过专门为其发行的邮票。销售业绩方面，其曾被曝出在短短23天就取得1.79亿元的销售佳绩。2021年12月，甘露特钠胶囊被首次纳入国家医保目录，价格降至296元/盒。另有数据显示，甘露特钠胶囊在2024年共卖出了213万盒。

争议不休  未解的困局

然而，自获批以来，甘露特钠胶囊就自带“争议”体质，其作用机制的相关论文，以及临床试验数据、临床疗效等均受到质疑。

其中，从作用机制来看，甘露特钠胶囊通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态来降低脑内神经炎症，进而延缓阿尔茨海默病的病程进展。但这一独特的“脑肠轴”机制在学术界引发了广泛质疑。时任首都医科大学校长的饶毅曾实名举报甘露特钠主要发明人耿美玉的早期论文涉嫌造假。还发布简讯表示：我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。

在临床试验数据方面，绿谷在甘露特钠上市前的Ⅲ期临床中显示，实验周期36周，远短于AD药物常规的12-18个月观察期，且安慰剂组在第4周后突然恶化，这被很多人拿来质疑数据的准确性。饶毅就此公开炮轰安慰组突然间恶化是因为过程中告知了实验对象安慰剂存在，导致安慰剂效果消失。

2020年4月份，甘露特钠胶囊的国际多中心Ⅲ期临床试验获得美国FDA批准。该项试验设计在中国、美国以及欧洲招募2046人。不过，2022年5月，绿谷突然官宣提前终止甘露特钠胶囊国际多中心3期临床研究的消息，终止原因是受新冠疫情影响脱落率增高、融资资金未到位等因素影响所致。彼时，该三期临床试验已随机入组439例，其中北美入组257例，欧洲入组118例，中国入组64例。

另值得一提的是，绿谷还曾披露过甘露特钠胶囊的两项上市后临床研究GV-971-PMS-A和GV-971-PMS-B的临床数据，该两项研究针对其长期安全性和有效性在3300例患者中进行了为期2年的观察。根据绿谷发布的新闻稿内容，初步中期分析显示，阿尔茨海默病初治患者在使用甘露特钠单药治疗（单方）1年时，其认知功能和日常生活能力均获得基线以上的改善（逆转）。其中，B研究中的长期有效性数据显示，认知功能分别较基线改善0.83 分（ADAS-cog11量表）和 0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0分（ADCS-ADL量表）；该发现与A研究中的MMSE量表数据显示出一致的改善趋势。在安全性方面，甘露特钠胶囊在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用不存在潜在安全性风险。绿谷方面曾表示，该上市后研究终期结果计划于2025年下半年在相关国际学术大会公布。

而就在今年5月中旬，绿谷还宣布甘露特钠胶囊获评《阿尔茨海默病多元康复干预中国专家共识（2025）》高证据质量和强推荐。迄今，该产品已获11个诊疗规范、权威指南、共识等推荐。如今，绿谷官方微博的更新动态也停留在了今年 5 月。

由于发病机制复杂，阿尔茨海默病药物一直是药企研发“黑洞”，美国药品研究与制造商协会曾发布的一份报告显示，该领域药物的研发失败率高达99.6%，多年来，包括辉瑞、罗氏、礼来纷纷斥巨资进入投入布局，大部分均以折戟告终。因为研发门槛较高，中国AD新药研发的市场参与者较少，仅包括通化金马的琥珀八氢氨吖啶片、先声药业盐酸varoglutamstat片、 新华制药的OAB-14干混悬剂等。

来源：医谷网