一款国产创新药，遭“退回”_医药

2023

09/25

16:25

医谷网医药

近日，天境生物公布的一份公开文件显示，公司收到艾伯维的通知，终止双方于2020年9月3日签订的关于CD47抗体来佐利单抗（Lemzoparlimab）的许可合作协议，这也意味着艾伯维将全面退出该项目，终止协议将于2023年11月20日生效。同时，根据协议，天境生物将重新获得开发和商业化CD47化合物和产品的全部全球权利，终止不会影响天境生物从艾伯维收到的2亿美元的预付款和里程碑付款。

曾30亿美元达成合作

来佐利单抗是天境生物自主研发的一款高度差异化的CD47单克隆抗体。CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，通过与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“不要吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬作用。CD47抗体因可以阻断此信号，使巨噬细胞攻击肿瘤细胞，其也是继PD1之后的又一肿瘤免疫的热门靶点。但CD47抗体在攻击肿瘤细胞的同时，会与正常红细胞结合从而引起血液学副作用，如严重贫血，这使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。

据悉，天境生物通过差异化设计和针对性筛选发现了识别CD47抗原的独特表位，可在保留CD47单抗抗肿瘤活性的同时，最大程度地减少其与正常红细胞结合，从而避免同类CD47抗体临床试验中常见的严重贫血等毒副作用。

2022年9月，旨在探索来佐利单抗与阿扎胞苷联合治疗初诊HR-MDS（较高危骨髓增生异常综合征）的疗效与安全性的II期研究的数据公布，结果显示：距离首次给药6个月及以上的15例患者，客观缓解率为86.7％，完全缓解率为40％；距离首次给药4个月及以上的29例患者，客观缓解率为86.2％，完全缓解率为31％；同时，来佐利单抗无需预激给药，与阿扎胞苷联合疗法具有良好的耐受性，且安全性与阿扎胞苷单药治疗相当。

今年4月，来佐利单抗与阿扎胞苷联用治疗HR-MDS（较高危骨髓增生异常综合征）的中国3期注册临床试验完成首例患者给药。

天境生物和艾伯维的合作始于2020年，当年9月双方共同宣布就Lemzoparlimab达成合作，艾伯维将获得Lemzoparlimab在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权，同时，艾伯维向天境生物支付1.8亿美元预付款及2000万一期临床里程碑付款，协议总金额可达30亿美元。

2022年7月，艾伯维终止了与天境生物合作的CD47抗体Lemzoparlimab的一项早期研究。2022年8 月，艾伯维终止了 Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的 I 期临床，具体原因未披露，但明确并非涉及任何安全性问题。

此次，艾伯维全面退出该项目，而天境生物重新获得开发和商业化CD47化合物和产品的全部全球权利。对于协议终止的原因，目前尚不清楚。天境生物称将继续审查HR-MDS中Lemzoparlimab 2期研究数据，以及其他研究性CD47疗法的所有可用和即将获得的数据，以探索Lemzoparlimab未来的发展机会。

风口浪尖的CD47

CD47是近年来继PD-1之后的又一大肿瘤治疗领域热门靶点，2020 年 3 月，吉利德斥资 49 亿美元收购了CD47先驱 Forty Seven，获得了其核心管线—— CD47 单抗 Magrolimab，更是带动领域内掀起一股 CD47 热潮，之后，艾伯维、辉瑞、勃林格殷格翰等纷纷入局。但CD47在贫血、血小板减少等“血液毒性”方面的安全性问题也一定程度上影响了靶点的发展。

2022年1月，因“血液毒性”问题，FDA部分暂停了吉利德的CD47单抗Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究，不过4月在回顾了每个实验的综合安全性数据后，FDA 解除了相关临床暂停。2023年7月，由于 Magrolimab 的中期分析未显示出明显的治疗效果，吉利德宣布提前终止Magrolimab联合化疗药阿扎胞苷用于MDS的临床 III 期试验。吉利德首席医疗官 Merdad Parsey 表示，这是一个令人失望的消息，但是接下来公司将会继续探索 Magrolimab 用于治疗其他癌症的潜力。

此外，2023年1月，专注于CD47开发的Arch Oncology宣布已经终止了其在抗CD47抗体上的研发工作，目前公司大部分员工已经离职。2023年8月，ALX Oncology宣布将终止CD47抑制剂Evorpacept的两项临床研究，即联合阿扎胞苷治疗MDS的ASPEN-02研究与联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗AML的ASPEN-05研究。ALX Oncology表示，虽然耐受性良好，但Evorpacept联用阿扎胞苷并未显著优于阿扎胞苷单药的治疗效果。

不过，也有企业传来好消息。2022年12月，信达生物在2022年美国血液病学年会上公布了其CD47单抗IBI188治疗一线初诊MDS的Ib期临床研究数据，结果显示：在接受超过6个周期治疗的30例受试者中，客观缓解率（ORR）为100%（30/30），完全缓解率（CRR）为63.3%（19/30）。今年6月，信达生物在第28届欧洲血液学会年会上公布了其CD47/PD-L1双抗IBI322用于治疗抗PD-(L)1单抗耐药的经典型霍奇金淋巴瘤的1期临床研究数据，结果表明，IBI322单药治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，在23例患者中，ORR和疾病控制率（DCR）分别为47.8%和91.3%。在7例原发性耐药患者中，ORR高达57.1%，3例患者达到完全缓解。

此外，2022年12月，康方生物的CD47单抗AK117的作用机制研究成果全文发表于肿瘤免疫学核心期刊《癌症免疫治疗杂志》，此次登刊也被业界视为国际权威学术界对AK117创新性、安全性和有效性的充分认可。

目前全球尚无针对CD47靶点的药物上市，据悉处于临床研究阶段的药物超120款，包括单抗、双抗、SIRPα融合蛋白等，国内进入临床阶段的CD47产品有20多款，包括天境生物、信达生物、宜明昂科、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等。

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