奕凯达上市一周年，中国首个CAR-T细胞治疗产品成绩如何？

2021年6月22日，奕凯达（阿基仑赛注射液）正式在中国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，开启了中国CAR-T细胞治疗元年。时至今日，奕凯达已在治疗实践和商业化方面取得了多个突破性进展，已有200余名患者从中获益，被纳入30多个省市的惠民保和超过50项商业保险，落地的治疗中心达80多家。

点亮可及可愈新希望

长久以来，仅有一部分的大B细胞淋巴瘤患者通过放化疗或造血干细胞移植能够获得治愈，还有一部分患者却一直处于复发难治的窘境，他们期待着新的治疗方案，他们渴望着回归正常生活。幸而，CAR-T疗法的出现为这部分患者带来了新希望。

淋巴瘤之家创始人顾洪飞犹记得，一位57岁的大B细胞淋巴瘤患者在2018年第一次来到他的办公室与他分享R-CHOP化疗后完全缓解的喜悦，却在2019年疾病又发生进展且二线治疗后并没有完全缓解，彼时还没有CAR-T疗法在中国正式上市，在淋巴瘤之家的帮助下她入组了CAR-T的临床研究，如今这位患者一直处于完全缓解的状态，生活早已恢复如常。

“大量病友怀揣着靠CAR-T疗法重新回归生活的梦想，在CAR-T疗法中国上市前后，在临床研究阶段或商业化阶段成功完成了CAR-T细胞回输。经过时间的沉淀，已有康复五六年的患者陆续涌现，希望他们的故事可以激励正在与淋巴瘤斗争的病友们。”顾洪飞说道。

奕凯达是复星凯特2017年初从美国Kite（吉利德旗下公司）引进Yescarta在中国进行技术转移，并获授权在我国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。根据一项在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中进行的单臂、多中心、开放性注册临床研究（ZUMA-1）的结果，接受Yescarta治疗患者的5年总生存率达42.6%，且5年生存患者中，92%不再需要额外抗癌治疗。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师王黎教授指出，WHO以患者5年无病生存作为治愈标准，这表明42.6%的患者已经治愈，而这部分复发/难治患者此前若继续使用传统治疗方式再获得缓解的可能性很小，中位生存期通常仅有6个月左右。 

目前，全球已有超过7500位复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者完成Yescarta治疗，而奕凯达在中国上市至今也已有超过200位中国患者从中获益。在瑞金医院，已有30余名患者接受了商业化CAR-T产品的治疗，在治疗阶段可评估的患者有19个，客观缓解率（ORR）高达94.7%、完全缓解率（CR）高达63.1%，而Yescarta在ZUMA-1研究中，ORR是83%、CR是58%，在美国商业化上市后真实世界数据ORR是73.6%、CR是56.1%。

谈及瑞金医院有效率相对较高的原因，王黎教授认为这可能得益于CAR-T治疗全流程管理。若患者达到化疗耐药难治的地步，首先会对患者进行多学科会诊，将有神经科、肾脏科、放疗科、影像科、病理科等多学科医生共同参与，为患者制定完善的CAR-T治疗全流程管理方案，包括CAR-T治疗前的桥接治疗、CAR-T回输治疗以及CAR-T治疗后的合并用药的维持治疗。”

“从已开展的CAR-T研究看来，若患者治疗后能够持续三个月缓解，后续的持续缓解率将达到90%以上，因此三个月的缓解状态非常重要。通常而言，突变的分子越多、肿瘤负荷越大，即肿瘤恶性程度越高，三个月内复发的风险越大，因此应该尽可能地在CAR-T回输前降低肿瘤负荷，这同时也能减少CAR-T输注时并发症的发生率。”王黎教授说道。

目前，瑞金医院主要采用小分子联合化疗以及放疗手段的方式降低患者的肿瘤负荷。另外，对于CAR-T治疗后已经缓解的患者，建议口服BTK抑制剂，可以有效增强T细胞扩增功能的同时降低患者体内的免疫抑制细胞以及免疫抑制细胞因子的释放。王黎教授表示，这两个方案的组合可以使CAR-T更有效、更强劲的扩增，充分地发挥治疗作用。同时，瑞金医院也在研究患者CAR-T治疗复发后的治疗方案，使得患者即使复发也能再次缓解，获得较好的生存。

值得一提的是，由于高昂的研发、生产、质量控制成本，奕凯达的市场定价让不少患者望而却步。为了推动奕凯达的可及性、可支付性惠及更多患者，复星凯特正积极探索包括患者援助、商业保险、城市惠民险、医疗保险的创新支付模式。截至5月30日，奕凯达已被纳入30多个省市的城市惠民保和平安人寿、平安健康、复星联合健康、复星联合健康超越保2020版本、药神一号2021版本、众安保险等50多项商业保险。

“以近日正式开启参保的‘沪惠保2022版’为例，CAR-T治疗患者最多可获得50万元资助。当然，我们也在探索其他创新支付方式，比如分期付款，减轻患者一次性付款的压力。”复星凯特CEO黄海说道。

国际标准为治疗成功率“保驾护航”

T细胞具有“抗癌卫士”的作用，可以及早识别人体可能癌变的细胞进行杀伤，达到抗肿瘤的目的，然而肿瘤患者的T细胞功能往往不健全，CAR-T疗法就是对T细胞进行基因改造，使它可以从原本对肿瘤默不作声的“冷漠旁观者”变成杀伤肿瘤的“特种兵”。 

首先需要在医院采集患者自体的单个核细胞，经2~8℃的冷链运输至复星凯特生产基地，由生产基地的工作人员分离纯化激活其中的T细胞，然后通过病毒载体导入能识别肿瘤特异抗原的受体基因（CAR），在T细胞表面人为形成一个嵌合抗原受体，帮助T细胞恢复杀伤活性，之后将修饰后的T细胞体外培养扩增到一定数量后完成检验放行，再经-192℃的深冷运输至医院回输到患者体内。

由于CAR-T疗法是个体化定制、一次性治疗的药品，对生产工艺和质量控制要求极高，因此复星凯特全套引入了美国Kite的工艺技术和生产规程，全流程严格按照国际标准进行CAR-T产品的制备生产。其商业化生产基地位于上海张江的创新药产业基地园区，该基地于 2019年11月竣工，同年12月份取得生产许可证，厂房面积约1万平方米，生产和质量人员有200余人。车间的设计以工作站为单元，每一个批次的所有操作均在同一区域内完成，以最大程度避免微生物的污染和交叉感染。同时，生产基地也设置了独立的实验室，面积为1100平方米左右，符合国家二级生物试验室标准。

谈及复星凯特CAR-T产品的生产优势，复星凯特生产副总裁魏明春表示：“一是无血清、无磁珠代表工艺的安全稳定性，封闭性、一次性耗材确保了无菌的要求，同时按照国家提倡的无废气废水的排放和安全节能进行减排；二是严格的质量控制体系，在符合GMP的生产条件下实现连续规范的生产，每批次进行严格的质量检测；三是规模化的生产能力，单元工作站的方式可以平行拓展产能；四是严格的监管链和鉴别链，从单采血到CAR-T回输，全流程实现产品的可追溯、可确认，通过二维码的电子扫描能够对患者的血样、工作站、产品信息、人员情况等每个信息进行复核；五是创新的药品流通渠道，从血管到血管，不依赖库存的流通。” 

不同于传统药物，CAR-T产品每个患者都是一个单独的生产批次，同时末线病人可能只有一次制备和治疗机会，因此对产品的成功率要求极高，每一批次产品的制备背后都凝聚着生产质量人员的心血。据魏明春介绍，生产员工尤其是细胞组的员工，需要经过约80天的培训才能上岗，每一批次商业化生产制备需要涉及75种以上的进口物料准备，工艺开始后至少要经过313个步骤的精心制造，同时需要记录和复核每一个步骤，每个参与人员都必须严格按照SOP来执行，填写800页以上的各类记录。“历经约20天的生产时间，超过50名员工的共同参与，才能够实现一批次CAR-T产品的成功制备，为一位患者带去新生的希望。” 

与此同时，复星凯特也建立了严谨完整的质量体系：在生产端，负责合格产品的制备，通过生产质量体系，采用二维码将病人的所有信息一一确认，避免混淆；在物流端，基于实时的监测系统，掌握从单采到回输全流程各节点之间的交接、位置、温度、状态等信息；在治疗端，建立合格治疗中心目录，保证药品在医院有效使用，产生最有效的治疗效果，并长期回访持续监测疗效。

据悉，在CAR-T救治标准和能力建设方面，基于复星凯特的努力、各个省级综合医院血液科或淋巴瘤科以及肿瘤医院的支持，复星凯特已与全国80多家医院合作建立符合国际标准的奕凯达细胞治疗中心，以为患者提供规范化的CAR-T细胞治疗，在治疗中心的选择、建设、认证方面积累了丰富的经验。

持续创新满足临床需求

复星凯特在肿瘤免疫细胞治疗领域还在持续发力。基于今年4月1日美国FDA批准Yescarta二线治疗大B细胞淋巴瘤的适应症，复星凯特已于6月向NMPA递交该适应症临床试验申请（IND）并获受理。此外，复星凯特第二款CAR-T细胞治疗产品FKC889（用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者已于今年3月获批于中国境内开展临床试验，该产品已在全球多个国家和地区获批上市，是目前唯一一个获批用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤成人患者的CAR-T细胞疗法。 

“除了深化布局血液肿瘤领域，我们还在加速推进针对实体瘤的5个临床前项目，以弥补CAR-T疗法实体瘤应用上存在的巨大空白。与此同时，也在积极探索通用型CAR-T，希望在达到与自体CAR-T同等疗效的前提下，提高CAR-T疗法的覆盖面和可及性。”黄海表示。

实际上，作为复星医药和美国Kite的合资公司，复星凯特CAR-T细胞治疗产品奕凯达的成功上市和商业化，也是复星医药近年来加大创新研发投入，持续推进创新转型，创新品种不断落地的一个典型代表。

多年来，复星医药以创新研发为核心驱动力，通过自主研发、合作开发、许可引进、深度孵化等多元化、多层次的模式对接全球优秀科学人才，围绕肿瘤及免疫调节、代谢及消化系统、中枢神经系统等重点疾病领域重点布局小分子创新药、抗体药物、细胞治疗技术平台，并积极探索RNA、溶瘤病毒、基因治疗、靶向蛋白降解等前沿技术。同时，通过全球研发中心对创新研发项目的一体化管理，推动创新技术和产品的开发和落地。

肿瘤领域一直是复星医药关注的重点。近年来，从诊断到治疗，复星医药全产业链深度布局肿瘤生态，以期为肿瘤患者提供更可负担的治疗方案和全方位的健康保障。经过十多年的持续投入，已在肿瘤治疗领域迎来多款行业“首个”产品获批上市，除CAR-T产品奕凯达外，还包括：中国首个生物类似药汉利康(利妥昔单抗注射液)、中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优(曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac)，以及首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂H药——汉斯状(斯鲁利单抗注射液)。

复星凯特作为复星医药的细胞治疗平台，是复星医药在前沿创新领域的重要布局，也是其国际合作的成果落地代表性产品。奕凯达的上市以及这一年以来的商业化进程，不仅对于患者和整个生物医药行业有着深远的影响，对于复星医药也意义重大。

“复星医药一直坚持开放式的创新研发生态，奕凯达的成功上市以及商业化成果证明了我们开放式国际合作研发战略的前瞻性，这对于复星医药来说是一个非常重要的里程碑，同时也给了我们更加坚定的信心。”复星医药董事长吴以芳说，“作为一家植根中国、创新驱动的全球化医药健康产业集团，要敢于走在最前沿、要敢于去创新、要大胆进入无人区，若要实现跳跃式赶超，就要在最前沿领域抢先布局，才有可能真正实现领先。” 

吴以芳表示：“未来，复星医药将持续坚持4IN战略，围绕未满足临床需求积极布局新技术、新产品，主动寻求与全球一流创新研发机构合作机会，开发出更多好产品，为患者带来更多治愈希望。”

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《关于中国首款CAR-T 疗法，我们应该知道这些细节》

来源：医谷网   作者：张蓉蓉