病毒“突变”不等于更强生存力——华山张文宏教授团队发现：敏感性下降，往往伴随适应性下降

据世界卫生组织（WHO）统计，流感病毒每年可影响全球超10亿人，并导致300万～500万例重症感染和29万～65万例死亡[1]。随着抗流感病毒药物在临床中的广泛应用，系统评估其在真实世界中的耐药演变态势，已成为全球公共卫生领域的重要课题。

近日，复旦大学附属华山医院张文宏、艾静文教授团队联合北京大学生命科学学院陆剑教授团队、复旦大学感染与健康研究院赵晓宇青年研究员团队，通过系统分析2018年～2025年间中国大陆近4000例流感病毒样本，首次在基础研究层面揭示了玛巴洛沙韦敏感性降低突变的流行特征与分子机制[1]。

中国真实世界数据亟待完善

开展研究势在必行

流感病毒具有高突变率和快速传播能力，其进化速率通常超过大多数RNA病毒，是全球公共卫生面临的重要挑战[1,2]。我国作为人口大国，长期以来同样面临流感病毒持续传播和季节性流行的严峻局面。

在临床实践中，抗病毒药物是控制流感病毒传播、降低重症风险的关键手段之一。然而，随着该类药物的广泛应用，流感病毒耐药性的出现与演变已成为临床关注的核心问题。

玛巴洛沙韦作为一种新型的高效抗流感病毒药物，可特异性靶向聚合酶PA蛋白中的帽依赖性核酸内切酶（CEN），通过抑制病毒“抢帽”机制阻断病毒RNA合成，从而发挥抗病毒作用，具有单次口服、起效迅速、耐药风险相对较低等优点[1]。

自2021年在中国大陆获批以来，玛巴洛沙韦已连续应用于三个流感病毒流行季。此前，多数耐药数据来源于体外筛选实验，关于玛巴洛沙韦在中国真实世界人群中的敏感性降低突变流行情况、突变特征及演化趋势等，尚缺乏系统性的本土研究数据。

在此背景下，复旦大学附属华山医院张文宏、艾静文教授团队联合北京大学生命科学学院陆剑教授团队、复旦大学感染与健康研究院赵晓宇青年研究员团队，开展了国内首个针对玛巴洛沙韦敏感性降低突变的基础研究，旨在填补这一重要数据缺口，为临床实践与公共卫生决策提供证据。

中国首个大样本研究出炉

玛巴洛沙韦敏感性降低突变流行率极低

本研究基于国家传染病医学中心临床病原微生物监测网络与GISAID公共数据库，对2018年4月～2025年1月期间中国大陆流行的H3N2和H1N1pdm09流感病毒PA基因进行了系统分析，共纳入3850条序列[1]。研究主要结果如下：

中国大陆流感病毒PA基因相对保守，演化缓慢

研究表明，2018年～2025年间中国大陆流行的H3N2与H1N1pdm09流感病毒PA基因进化速率较低，平均替换率分别约为2.94×10-3次/位点/年和2.92×10-3次/位点/年，均低于已报道的HA基因数据。分析表明，序列变异（香农熵峰值＞0.5）主要出现在PA蛋白的非PAN区域；而PAN区域作为巴洛沙韦酸的关键结合位点，显示出较高的保守性（图1 A-C）。

图1：各氨基酸位点的香农熵值及其按药物上市时间的分层分析

已知耐药突变流行率极低，I38T未检出

依据WHO公布的玛巴洛沙韦敏感性降低突变列表，研究团队在全部3850条高质量序列中仅发现2株携带已知敏感性降低相关突变（H3N2：L28P、H1N1pdm09：K34R/E198K），总检出率仅0.05%。此外，本次监测样本中未检出标志性耐药突变I38T。

聚焦于药物上市后新出现突变，仅发现1个新突变点

研究聚焦于药物上市后新出现且位于PAN区域内的非同义突变，仅鉴定出1个新突变位点（D27G）。功能验证表明，在H1N1pdm09中鉴定出的D27G突变可降低病毒对玛巴洛沙韦活性形式（巴洛沙韦酸）的敏感性。

进一步研究发现，D27G突变主要通过改变PA蛋白CEN结构域的局部构象和柔性，降低其与巴洛沙韦酸的结合稳定性。同时，生长动力学评估结果显示，该突变株在无药条件下复制能力强于I38T突变株，但仍弱于野生型（图2），在药物存在下可维持一定的病毒复制水平。提示D27G突变保持了一定的病毒适应性。

图2：无巴洛沙韦酸条件下，D27G突变株、I38T突变株与野生型的生长动力学评估结果

D27G突变全球流行率极低，呈多起源、散发模式

D27G在真实世界中的流行率极低。中国大陆检出率仅有0.32%（4/1247），均为2023年春季浙江地区的散发案例，呈现局部、偶发特点。在全球范围内（涵盖中国大陆、中国香港、美国、欧盟、日本等国家或地区），总检出率<0.1%（9/53132），且为多起源、独立出现，而非单一起源跨国传播（图3）。

图3：D27G突变的时间标度系统发育树

连锁突变未发现敏感性降低关联

研究发现多个在药物上市后逐渐固定的氨基酸连锁突变，在H3N2中某些组合流行率较高。然而，实验验证显示这些连锁突变本身与玛巴洛沙韦敏感性降低无关。

专家评述

流感病毒是威胁全人类健康的重要呼吸道病原体。抗流感病毒药物是控制流感流行、减轻疾病负担的核心武器之一。玛巴洛沙韦以其独特的作用机制，靶向病毒复制过程中高度保守的PAN，具备较好的临床应用前景和较低的耐药风险。

本研究发现，自2021年玛巴洛沙韦在中国大陆获批并广泛应用以来，流行流感病毒的PA基因整体相对保守，且突变主要集中在PAN区域之外，药物作用的关键靶点区域（PAN）变异度极低，因此其受到的药物诱导耐药性选择压力可能较为有限。

研究进一步证实，中国大陆的玛巴洛沙韦已知敏感性降低突变检出率极低，远低于可能对公共卫生及临床用药效果产生实际影响的阈值。特别值得关注的是，作为标志性耐药位点的I38T突变（可导致药物敏感性降低10~100倍[3]），在本研究的监测样本中并未被检出。这一现象可能归因于PA基因谱系的变异，或I38T突变对病毒适应性潜在的有害影响，体现了耐药突变出现的地理异质性。

我国疾病预防控制中心最新发布的流感监测周报同样指出，所有A（H1N1）pdm09、A（H3N2）亚型和B型流感毒株均对聚合酶抑制剂敏感[4]。这些结果共同提示，当前我国流感病毒对玛巴洛沙韦的敏感性降低风险仍处于极低水平。

此外，本研究仅鉴定出1个新突变位点D27G。体外实验提示该突变在导致一定程度敏感性降低的同时，保持了一定的病毒适应性，这种“耐药－适应”平衡可能使其在选择性压力下具有潜在演化优势，值得警惕。但其整体复制适应性不及野生型病毒，目前尚无证据支持该突变会增强病毒毒力或传播能力。而从流行病学角度看，D27G突变在中国大陆及全球范围内均呈零星散发，在多年监测中始终维持在极低水平，且未出现随时间上升或形成优势谱系扩增的趋势。

综上所述，中国大陆现阶段玛巴洛沙韦敏感性降低流行率仍处于极低水平，相关风险总体乐观。同时，应持续开展基因组和流行病学监测，这对于及时发现耐药信号、指导精准用药、保障公共卫生安全具有不可替代的重要价值。

参考文献：

[1]Sun B, Sun Y, Wang H, et al. Emergence of the novel PA-D27G mutation conferring reduced baloxavir susceptibility in influenza A viruses circulating in China, 2018-2025. Emerg Microbes Infect. Published online January 19, 2026. 

[2]Petrova VN, Russell CA. The evolution of seasonal influenza viruses. Nat Rev Microbiol. 2018;16(1):47-60.

[3]Omoto S, Speranzini V, Hashimoto T, et al. Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Sci Rep. 2018;8(1):9633.

[4]中国疾病预防控制中心. 2026年第2周第891期中国流感监测周报. https://www.chinacdc.cn/jksj/jksj04_14249/202601/P020260114438717807316.pdf. 截至2026年1月21日.

来源：医学界呼吸频道