关于中国首款CAR-T 疗法,我们应该知道这些细节

医药 来源:医谷网 作者:kathy zhang
2021
10/10
21:13
医谷网
作者:kathy zhang
医药

近日,“一针120万!国产抗癌神药上市,首位患者2个月癌细胞清零。”的相关消息刷爆网络。

这款“神药”其实是6月22日获批上市的阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达®),是中国首款获批上市CAR-T细胞治疗药品,用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

8月26日,首位奕凯达的使用患者从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科办理出院手续。一两周后,相关的咨询电话纷至沓来,瑞金医院的总机电话几乎被打爆,不止是淋巴瘤患者,其他癌种的患者也在询问能否使用这一疗法。

“两个月癌细胞清零”说法并不严谨

2019年7月,陈阿姨因上腹部不适来到上海交通大学附属瑞金医院就医,经胃镜活检之后确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤Ⅳ期,且存在TP(53)突变,预后评估为中高危复发风险。经过6个疗程的一线免疫化疗标准治疗方案后,影像检查显示陈阿姨的病灶完全消失了。此后,陈阿姨严格按照三个月到半年一次的随访要求按时到医院检查,均没有发现病灶活动迹象。

然而今年初,陈阿姨的胃部又出现了不适,胃镜活检后发现还是弥漫性大B细胞淋巴瘤,经过二线靶向治疗后,其症状并没有得到充分缓解。“这可能受TP(53)突变影响,此突变通常对化疗、靶向治疗等传统疗法耐药,治疗效果不明显。”瑞金医院血液科副主任许彭鹏教授解释道。

幸运的是,恰逢阿基仑赛注射液中国上市,患者家属与医生商量后立即决定采用这一创新疗法。6月30日完成细胞采集,8月2日完成 CAR-T细胞回输,8月26日 PET-CT检查显示病灶消失了。

许彭鹏教授指出,网上所言的癌细胞清零并不严谨。淋巴瘤是一个全身性的系统性疾病,发病时可能出现在人体淋巴系统的各个地方。治疗后,临床上主要使用增强CT或PET-CT评估疗效,若病灶消失则意味着医学上的完全缓解,但这并不代表癌细胞完全清零、疾病完全治愈,还需要定期随访复查。若患者在出院三个月后的第一次复查仍然是缓解状态,那么大概率可以实现长期缓解。通常随访时长为五年,时间越长复发的概率越低,因此前期随访相对密集,后期可以长时间随访一次。

“此前,复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者使用传统疗法中位生存时间只有一年左右,而CAR-T疗法可以让其中40%左右的患者实现治愈,给这部分患者带来了长期生存的希望。“许彭鹏教授感慨道。

CAR-T是杀伤肿瘤的“特种兵”

CAR-T细胞其实分成两部分:CAR和 T,CAR-T细胞治疗就是基于T细胞的治疗。T细胞是什么?众所周知,白细胞、红细胞、血小板均是血液中的最重要的细胞,其中白细胞用于抵御外界的感染,而白细胞又分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等,T细胞就是一种淋巴细胞。

T细胞在肿瘤的免疫过程中非常重要,可以及早识别人体可能恶变的细胞并进行杀伤,从而达到抗肿瘤的目的,然而肿瘤患者的T细胞功能往往不健全,这是导致肿瘤的主要原因之一。CAR-T就是对T细胞进行基因改造,使它可以重新从原本对肿瘤默不作声的冷漠旁观者变成一个可以杀伤肿瘤的“特种兵”。 

简而言之,CAR-T细胞是通过体外的基因转移技术将编码嵌合抗原受体的基因序列导入到T细胞当中,形成特异性的T细胞。首先需要从患者体内将淋巴细胞采集出来,在实验室分选出其中的T细胞,再通过病毒载体把那一段可以识别肿瘤的基因编码导入到T细胞当中去,这就是CAR-T最初形成的机制。

之后,还需要将这段经过修饰的T细胞在体外扩增以达到一定数量再输注到患者身体中,若数量太少不足以杀伤肿瘤,过多也可能在患者身体内形成非常强的毒副反应,因此输注数量是经过大量临床研究验证得出的最佳治疗剂量。

“CAR-T细胞杀伤淋巴瘤细胞选择的是与淋巴瘤表面的CD19抗原结合,这是因为 CD19是所有大B细胞淋巴瘤表面普遍表达的分子,与它结合之后,这些细胞可以定向找到表达CD19的淋巴细胞,也就与肿瘤细胞结合在一起,释放各种各样的粘性因子或者趋化因子,这些因子可以共同作用,最终起到杀伤肿瘤的目的。“许彭鹏教授表示。

虽然很多老百姓现阶段对CAR-T疗法还很陌生,但实际上全球已有6款CAR-T药品上市,阿基仑赛注射液作为其中覆盖人群最多的一款CAR-T疗法,自2017年10月18日在美国上市以来已陆续在全球38个国家及地区获批上市,近5000例患者从中获益。此外,美国淋巴瘤NCCN指南也已将CAR-T疗法,尤其是将阿基仑赛注射液的治疗列入标准推荐。

CAR-T治疗全流程管理要点颇多

什么样的患者能够使用阿基仑赛注射液治疗呢?首先这个患者必须是经二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤,目前暂不可用于淋巴瘤初治患者和其他癌种的治疗。

“阿基仑赛注射液的使用范围仅限于获批的适应症。”许彭鹏教授表示,“初治的淋巴瘤患者之所以不推荐CAR-T细胞治疗是因为通过一线标准的化疗或靶向治疗之后,原则上60%-70%的患者可以治愈,而且所使用的大部分药物均已纳入医保,经济负担可控。” 

其次,许彭鹏教授还指出,虽然CAR-T疗法是新兴且相对安全的治疗方式,但还需根据患者的疾病情况,通过检验检查来评估患者是否适用,是否能够安全经历治疗全程。“比如十几、二十公分的大肿块可能在治疗过程中出现肿瘤溶解引发肾功能衰竭等并发症;长在肠子上的淋巴瘤如果对CAR-T治疗特别敏感会立刻消退,肠子就有可能穿孔;淋巴瘤若长在大脑中采用CAR-T治疗风险也比较大。”

在确定患者可以进行CAR-T治疗后,首先需对患者进行淋巴细胞单个核细胞采集,这在血液科的病房就能完成,再送到药企工厂的实验室进行制备,制备通常需要两周左右的时间。在制备过程中,由于一些患者疾病发展非常快,肿块可能会不停疯长,产生肿块压迫或其他全身性症状,此时就需要给患者使用一些桥接的治疗手段在CAR-T治疗之前控制病情,比如靶向治疗、放化疗。

当患者的CAR-T细胞制备完成后,再将患者重新收回到病房,开始淋巴细胞清除性的化疗,以便CAR-T细胞进入身体后可以更好地扩增。清淋化疗的过程一般是三天时间,患者休息两天后即可进行CAR-T细胞回输,输注完成后需要密切关注不良反应的发生,因为CAR-T细胞进入人体后会引起免疫反应。

不良反应主要为细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS):CRS通常持续一周及以上时间,患者最常见的表现是发热,还可能出现呼吸困难、氧饱和度或血压下降,此后大多数患者将进入平稳期;ICANS发生后患者可能会手抖,甚至出现意识、表达、定向力方面的障碍。许彭鹏教授表示,随着近年来对CAR-T疗法不良反应理解的深入和管理经验的累积,临床上已经有了很好的副作用控制和干预手段,包括使用激素和IL-6受体拮抗剂托珠单抗,几乎所有的患者都可以顺利度过一阶段。 

CAR-T细胞输注完成后,患者需要住院观察一个月,再进行全身的CT检查以评估治疗效果,若疗效达到预期目标就可以出院。出院后也不可以掉以轻心,还要当心并发症发生风险,比如迟发性的肿瘤溶解,B细胞、免疫细胞的再生障碍等。“这些障碍往往可能引起发烧、感染,全球第一例CAR-T患者在长期的随访过程中一直存在低丙种球蛋白血症,这类患者感染的风险相对较大,因此患者需提高抵抗力,避免去人太多的地方,避免受寒着凉。” 许彭鹏教授说道。

在患者出院时,瑞金医院的CAR-T治疗团队会给予患者饮食、症状、活动以及复查等方面的指导,要求患者多吃高蛋白的食物,出现发烧、感冒相关症状及时就医,尽量轻度活动不要太过劳累运动,每三至六个月左右定期到医院复查,观察疾病控制情况。

据悉,作为阿基仑赛注射液在中国的第一家临床研究中心和商业化上市后的第一家使用中心,瑞金医院已经积累了丰富的CAR-T治疗全程化管理经验并形成了标准化的诊疗流程,同时建立了包括ICU、心脏内科、神经内科、呼吸科、消化内科、胃肠外科、放射介入科和影像科等多学科的MDT诊疗团队,能够帮助患者管控治疗全过程风险,减少严重并发症的发生。

如何让患者用得上、用得好、用得起?

阿基仑赛注射液由复星凯特从美国Kite制药公司引进,该药在美国的定价为37.3万美元(约合人民币240余万元),虽然目前在中国的初步定价仅是美国的一半为人民币120万元/袋(约68ml),但这对于大部分患者而言仍然负担较重。

在美国和日本,CAR-T疗法已分别被正式纳入当地医保。在我国,国家医保局已于2021年7月30日公示了《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的药品名单》,阿基仑赛注射液就位列其中,不排除未来进入医保的可能。

进入医保尚需时日,仍需要探索更多的创新支付方式以进一步缓解患者和医保的压力,这也符合中共中央、国务院于2020年3月发布的《关于深化医疗保障制度改革的意见》要求。该意见提出要加速建成多层次医疗保障体系,推动支付方式改革和医药服务供给侧改革,明确到2030年要全面建成“以基本医疗保险为主体,医疗救助为托底,补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系”。

据复星凯特方面透露,截至目前,阿基仑赛注射液已被纳入平安人寿、平安健康、复星联合健康(超越保2020)、复星联合健康(药神一号2021)、众安保险,以及长沙惠民保。随着CAR-T疗法多层次医疗保障体系的建立,这一创新疗法或将 “飞入寻常百姓家”,让更多的患者从中获益。

由于CAR-T疗法是针对每个患者量身定制的个体化治疗药品,有着高昂的研发、质量管理和生产成本,以现有的工艺和质量控制标准,降低成本并非易事,任何一个生产环节的工艺和质控发生改变,都有可能影响到产品的最终质量。目前,复星凯特工厂的员工数量为160人左右,其中71人负责质量管理,平均7个人为一位患者服务,由此可见阿基仑赛注射液的生产制备难度。尽管如此,复星凯特方面仍希望通过自主研发新工艺以降低生产制备成本,未来提高产品的可及性。

另值得一提的是,CAT-T疗法对治疗中心和治疗团队的要求极高,因此复星凯特正加速推进阿基仑赛注射液治疗中心认证工作。据复星凯特CEO黄海透露,复星凯特正与全国各个省份重点城市的综合医院的血液科、淋巴瘤科以及肿瘤医院共建国际标准的CAR-T治疗中心,初步将覆盖70家医院,这些医院必须经复星凯特质量部门和第三方双重认证才能成为阿基仑赛注射液的治疗中心。

此外,复星凯特还在通过推动国内治疗中心之间以及国内治疗中心与国际治疗中心的交流,组织全国专家学习临床文献和全球真实世界应用经验及数据,搭建MDT学术讨论等方式促进CAT-T疗法相关理念和技术的普及落地。

对于CAR-T这样具有突破性疗效的创新药物,如何让患者真正用得上、用得好、用得起已成为多方关注的焦点。“作为企业,我们将持续从商业化营销能力、工厂生产能力和质量管理能力、持续研发新产品满足临床潜在需求、联合社会各界力量帮助患者四个方面发力。”黄海表示。

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