斯微生物：全面评估自身优劣势、有针对性改进才能在mRNA赛道上保持领先

新冠肺炎疫情肆虐全球逾两载，病毒不断迭代变异，传播力显著增强。面对奥密克戎毒株席卷全球，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏表示，一个国家和地区需要强大的免疫屏障和医疗资源，才能抵御奥密克戎变异株等的威胁。

在中国，mRNA疫苗研究起步较晚。自新冠疫情暴发以来，政府布置了五条技术路线，mRNA疫苗为其中之一，国家的政策支持和投入，促进了国内mRNA疫苗的快速发展。基于mRNA技术开发的相关疫苗和新型疗法是当下生物医药发展的重要前沿领域之一。疫情伊始至今，新冠mRNA疫苗研发热度不减。 斯微生物、艾博生物等一批实力强劲的企业崭露头角，引来多方关注。目前，以斯微生物和艾博生物为代表的国内企业正在积极开展新型冠状病毒mRNA疫苗临床研究。

信使核糖核酸（mRNA）是由DNA的一条链作为模板转录而来、携带遗传信息并能够指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸，在生命的遗传信息传递和生理活动调节中发挥着关键的作用。mRNA疫苗是参照生理性mRNA的主要生物学功能，将合成的mRNA分子通过脂质纳米颗粒等技术递送到细胞中，促使细胞生成通常由病原体或癌细胞产生的特定蛋白质，刺激机体产生获得性免疫反应，从而识别和摧毁相应的病原体或癌细胞。

作为平台性技术， mRNA运用场景广泛，目前主要用于开发预防性疫苗、治疗性疫苗或药物。将mRNA用于编码不同蛋白，能够用于肿瘤治疗、罕见病治疗、基因编辑、蛋白补充疗法、传染病预防以及免疫治疗等等领域。现在，全球累计有超150种mRNA疫苗及药物研究管线，主要针对传染病、肿瘤疾病、蛋白质替代与基因治疗，目前大多数管线处于早期或临床实验阶段。

在全球范围内， BioNTech和Moderna公司在第一时间启动mRNA疫苗的研发。两家公司均采用脂质体包裹编码新冠病毒刺突蛋白mRNA的疫苗设计，当疫苗进入人体细胞即可通过导入的外源mRNA合成大量病毒蛋白，诱导机体免疫系统识别该蛋白并产生对新冠病毒的免疫以抵抗病毒感染。

2020年12月2日，辉瑞与BioNTech合作研发的新型冠状病毒mRNA疫苗BNT162b2在英国获得紧急使用授权，成为全球首个获得使用授权上市的新冠疫苗，具有里程碑意义。12月11日，BNT162b2获得了美国FDA批准的紧急使用权。2020年12月18日，Moderna也获得了美国FDA批准的紧急使用权。不久前， 辉瑞公司CEO阿尔伯特·布尔拉 (Albert Bourla)公开表示，该公司研发的针对奥密克戎变异株的特异性疫苗将于今年3月准备就绪。

斯微（上海）生物科技有限公司（简称“斯微生物”）成立于2016年5月，是中国率先开展mRNA药物研发生产的平台型企业之一。2021年6月，斯微生物完成新一轮融资，用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设以及扩充研发管线等。苏州艾博生物科技有限公司（简称“艾博生物”）于2019年1月成立 。同时，中国涉足mRNA疫苗研发的还有丽凡达、深信生物、蓝鹊生物、瑞吉生物、厚存纳米、美诺恒康等企业。   

2020年底，全球有两款新型冠状病毒mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b2）获批紧急使用授权。Ⅲ期临床试验结果表明预防有症状新冠疾病的有效性高达94%以上。二者的免疫剂量，储存条件和适用人群等有所不同。与免疫100μg mRNA-1273疫苗相比，免疫30μg BNT162b2 mRNA疫苗的副作用更低。Pfizer-BioNTech疫苗在全程免疫14天后对B.1.1.7和B.1.351感染保护效力分别为90%和75%；该疫苗对严重、危重或致命疾病100%有效。  

目前批准的mRNA疫苗能有效保护经典毒株的感染，但新冠病毒多种变异，引起了人们对传播增加以及这些突变株可能绕过自然感染或疫苗接种的担忧。相对于新冠原始毒株，Delta株的传染性增加了60%，免疫逃逸能力增加了45%。一些研究数据表明，mRNA疫苗对Delta株仍然保持比较高的有效率，英格兰公共卫生署（Public Health England，PHE）的调查报告显示，完整接种两剂BNT162b2疫苗，对预防Delta株有症状感染的有效率为88%，预防住院的有效率为95%。当下的初步研究结果显示，针对引起全球关注的Omicron毒株，2针BNT162b2接种后的中和抗体滴度中和效力下降25倍，不过在接种第三针加强针后，对于Omicron毒株的中和抗体滴度又回到最初水平，能够有效防御Omicron毒株。由此可见，mRNA疫苗应对变异株有着明显的优势。

事实上， 从2020年7—8 月间，斯微生物就清醒地认识到： 首先， 国际上Modrrna 和辉瑞普遍采用的最先进的抗原设计：前融合技术，prefusion P2 ， 是mRNA 疫苗技术产生高效抗体的关键，于是率先下决心设计研发一款迭代苗，不但应用P2 技术，还加上了Novovax 的fusin 突变，从而成为世界上最先进的设计之一。

同时，斯微生物意识到，病毒一定会发生变异，因此根据当时的英国株（D614G ），设计了针对变异株的疫苗。虽然此后新冠病毒产生了多种变异，包括delta ，omicron，但D614G 的成分都在里面。这就是斯微的迭代苗能抵抗delta ，omicron变异株的原因。

疫情肆虐，中国的新冠mRNA疫苗的研究时不我待，在斯微生物联合创始人、董事长李航文看来，抢占先机固然重要，但全面评估自身优劣势进行有针对性的改进和完善，才是在mRNA赛道上保持领先、实现可持续发展，最终达到预期目标的核心理念。

在新冠mRNA疫苗研发赛道上，加快新冠疫苗产品的研发，中国企业还有机会。因为在这些领域欧美并没有成熟产品上市；  加速产能的建设，形成真正的工业化能力，才能真正解决国产化供应链的问题；与此同时，应该加强专利工作，进而真正解决专利问题。李航文认为，新冠之后，欧美对专利的要求必将严苛，中国企业需要加强真正自主创新专利的研发。

mRNA作为创新药物，具有一些传统药物种类不具备的优势；同时个性化疫苗技术的日趋成熟也使mRNA药物炙手可热。作为mRNA技术平台创新企业董事长，李航文认为，mRNA 目前正与疫苗技术、纳米递送、免疫治疗以及基因治疗等密切结合在一起，为人类解决传染病、癌症以及遗传性疾病等提供了新的方法和思路。

李航文详细解释：首先，mRNA疫苗安全性高，其具有非感染性、非整合性等特征，mRNA不需要进入靶细胞的细胞核就可以在细胞质中翻译成蛋白质发挥作用，因此不存在潜在的宿主感染风险或整合到宿主细胞基因组中的诱变风险；其次，mRNA疫苗效果好，不仅可以诱导机体的体液免疫还可以诱导细胞免疫，同时避免了持续性抗原表达可能导致的T细胞功能衰竭；第三，mRNA疫苗易于生产，具有生产快速、低成本和可迅速扩大产能的潜力。

鉴于 mRNA 疫苗在新冠肺炎疫情防控中的独特优势，今后， mRNA 技术的研发及产业化开发必将进入异军突起阶段，发展速度会越来越快。斯微生物是mRNA平台性、技术性企业，新冠mRNA疫苗只是斯微生物众多研发管线中的一个。对mRNA疗法未来发展前景上，斯微生物决策层的看法清晰而冷静：mRNA 技术是一种新技术，应用到药物研发上大有前景，可以运用mRNA 技术开展全部药物治疗，比如：替代治疗、改造car-T治疗等。可以预见，未来很大比例的药物会是mRNA 药物。

李航文说，欧美等国的政府和企业已经在mRNA技术研究领域投入重金并持续加大投入力度，未来 mRNA 疫苗领域可能会涌进更多的中国研发企业。mRNA技术研发将不仅局限于传染病领域，也会在肿瘤疫苗、蛋白质替代疗法、罕见病治疗等多方面快速发展。

“递送技术是mRNA 行业的核心壁垒，如何精确地将体外转录 mRNA 输送到特定类型的细胞处，即靶向给药、吸入给药等，仍需进行持续不断的努力。”李航文指出，欧美企业普遍具有较完备的递送系统专利，同时也都在投入大量人力物力再研发新专利。据了解，除了基于mRNA的候选因子过表达技术，基于mRNA的基因编辑也越来越受到科学研究的重视。

事实上，目前，传染病疫苗成为各生物医药企业的主要方向和支柱产品。同时，各公司都在大力发展肿瘤类产品、抗体类产品、基因治疗产品等。 国际上mRNA产能已发展到百克至公斤级，连续化自动化生产成为趋势，纳米制剂技术趋向于采用新工艺，上下游产业链趋向于聚集和整合。李航文认为，对中国企业来说，规模化生产工艺仍是瓶颈，原料及耗材的成本仍然非常高，原料的供给也是规模化的一个挑战。 

在mRNA疫苗的设计制备过程中，利用修饰核苷等技术能够显著抑制机体对外源mRNA的免疫识别从而降低毒副作用，并提高mRNA的表达效率。此外，体外合成mRNA的纯度十分关键，尤其在mRNA合成过程中可能产生的双链RNA杂质会被模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRR）识别，从而产生不必要的非特异免疫反应并抑制候选免疫原的产生。李航文直言，在修饰核苷减少副作用方面，中国企业总体仍然处于跟踪国际的水平，缺乏自主知识产权的核苷修饰方法及专利保护。同时，mRNA疗法的临床效果、副作用以及预后反应的关系尚缺乏大规模系统全面的比较研究。

在李航文看来，以上种种虽然可能是未来中国mRNA疗法发展的困难，但也将成为中国生物医药企业努力和研发的新方向。