盘点重磅药物中的那些前药

前药设计/发现一般是通过改善化合物的溶解度和/或通透性来实现，改进其ADME性质，提高生物利用度或增强靶向输送。对2016年公布的100余个重磅药物统计发现，有9个药物分子为前药(如下表所示)，占比小于10%。这些前药在人体内主要是被酶促水解或者磷酸化后形成活性代谢物。据预测，9个药物中大多数的销售额都会下降，主要原因还是仿制药的进入和疗效更优药物的上市。

索非布韦

Sofosbuvir/索非布韦(商品名Sovaldi)是一种核苷酸类前药，经肝细胞多种酶(如CatA / NDPK等)代谢形成有药理学活性的尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203，结构如下)，靶向NS5B聚合酶的保守核苷酸结合袋并终止链聚合反应，从而达到抑制HCV病毒RNA复制的目的。但去年以FDA黑框警告其存在乙肝(HBV)复发的风险，同时，来自Harvoni / Viekira Pak / Zepatier等的竞争，使得索非布韦销售黄金期只有三四年，也算是新药研发史上浓墨重彩的一笔。

Sofosbuvir前药

Sofosbuvir前药活性代谢物GS-461203

芬戈莫德

Fingolimod/芬戈莫德(商品名Gilenya)是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂(Sphingosine-1-phosphate receptor-1 Modulator)，适用于复发性多发性硬化症患者的治疗，来减少临床恶化的频数和延缓身体残疾的加重。具有亲脂性的芬戈莫德前药经口服吸收进入中枢神经系统后，通过sphingosine kianse(鞘氨醇激酶)快速磷酸化，得到生物活性物质(S)-Fingolimod-phosphate对映体(结构如下)，能与神经鞘氨醇1-磷酸受体1，3，4和5高亲和力结合，阻断淋巴细胞从淋巴结出入的能力，减低外周血中淋巴细胞数。

Fingolimod前药

Fingolimod前药活性代谢产物Fingolimod-phosphate

阿比特龙醋酸酯

Abiraterone acetate/阿比特龙醋酸酯(商品名为Zytiga)是一种17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂(Cytochrome P450 17 inhibitor，CYP17)，适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇(docetaxel)化疗转移去势难治性前列腺癌患者(CRPC)。阿比特龙醋酸酯前药是一种亲脂性化合物(渗透性高)，其辛醇-水分配系数为5.12 (Log P)且特别不溶于水，在体内则通过酯酶水解为有活性的阿比特龙(结构如下)，抑制CYP17，CYP17在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达且为雄激素生物合成所需酶。随着疗效更优的CRPC药物进入(如Xtandi)和仿制药的竞争，阿比特龙的市场份额预计在未来几年会逐步下滑。

Abiraterone前药

Abiraterone前药水解后的活性代谢物

赖右安非他明

Lisdexamfetamine/赖右安非他明(商品名为Vyvanse)曾于2007年被批准用于治疗6～12岁的ADHD儿童患者，第二年就被FDA批准用于成人注意缺陷与多动障碍(ADHD)，是首个获准的用于成人ADHD患者的一日一次用药的前药型(安非他明和赖氨酸构成)中枢神经兴奋剂。该品口服后在胃肠道内被迅速吸收进血液，然后被酯酶水解为右旋安非他明(Dextroamphetamine，结构如下)发挥作用。该药因刺激CNS系统被FDA贴上黑框警告，提示滥用和依赖的风险，治疗期间需密切监测相关症状。

Lisdexamfetamine前药

Lisdexamfetamine前药活性代谢物Dextroamphetamine

氯吡格雷

Clopidogrel/氯吡格雷(商品名为Plavix)口服吸收迅速，2h可观察到药效，用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。噻吩并吡啶类药物基本都是前药，需要在体内经过肝脏细胞色素P450酶系(CYP450)代谢转化成活性代谢产物后再起作用。先是噻吩并吡啶母核被氧化形成无活性的2位氧化中间体，然后开环形成活性代谢产物，此处为R-130964(结构如下)，其中CYP2C19与CYP3A4 在活性中间体的形成过程中起重要作用。R-130964是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。

Clopidogrel前药

Clopidogrel前药活性代谢物R-130964

奥美沙坦酯

Olmesartan medoxomil/奥美沙坦酯(商品名为Benicar)在胃肠道吸收过程中被水解为活性成分Olmesartan/奥美沙坦(结构如下)。奥美沙坦能够选择性阻断AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体，从而阻断血管紧张素Ⅱ的缩血管作用，使血管舒张，从而发挥强大的降压作用。但FDA对该药也有黑框警告，因其对腹中的胎儿造成损伤或致死被禁用于孕妇。随着仿制药的进入，该药的销售额已逐渐下滑。

Olmesartan medoxomil前药

Olmesartan medoxomil前药活性代谢物Olmesartan

达比加群酯

Dabigatran etexilate/达比加群酯(商品名为Pradaxa)是一种直接凝血酶抑制剂，适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险。口服给药后，达比加群酯前药渗透性较强，胃肠吸收后被酯酶催化水解为主要活性成分达比加群/Dabigatran(结构如下)，这也是其主要代谢反应，达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。达比加群不是CYP450 酶系的底物、抑制剂或诱导剂，其既可阻断游离型凝血酶，也可阻断血凝块结合型凝血酶。

Dabigatran etexilate前药

Dabigatran etexilate前药活性代谢物Dabigatran

替诺福韦酯

Tenofovir disoproxil/替诺福韦酯(商品名为Viread)是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，用于治疗HIV、HBV感染。通透性较高的替诺福韦酯前药经口服吸收后在细胞内合成转化为活性成分替诺福韦双磷酸(结构如下)，可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链发挥作用。替诺福韦酯的销售额也将在未来几年大幅下降，这归因于组合药物(如均含替诺福韦的Truvada和Atripla)更好的疗效和便利性，以及去年FDA批准的乙肝新药Tenofovir alafenamide (Vemlidy，25mg)，与规格为300mg的Viread相比，只需要少于十分之一的剂量便可获得相似的抗病毒效用。

Tenofovir disoproxil前药

Tenofovir disoproxil前药活性代谢物

坎地沙坦酯

Candesartan cilexetil/坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物Candesartan/坎地沙坦(结构如下)，坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，用于治疗原发性高血压。该药在2011年达到40亿美元的销售额，近年逐步下滑至10亿美元，主要原因依旧是2012年以来仿制药的大举进入。

Candesartan cilexetil前药

Candesartan cilexetil前药活性代谢物

以上重磅药物的前药分子均属于化学小分子类别，当然了，抗体偶联药物(ADC)如Trastuzumab emtansine也属于前药范畴，但还未有达到重磅药物级别的ADC药物出现。前药的设计方式多种多样，部分如下图所示，实际应根据项目/课题具体PK/PD等问题进行定夺是否选择前药开发(如–COOH / –SH / –OH / –PO(OH)2 / –NH / –C=O等功能基需要下图所示的载体)，一般达到BCS分类中的高溶高渗目的。同时还应考虑体内代谢情况，如上述的索非布韦和替诺福韦酯，其活性产物经过多步代谢产生，这也是靶向药物的筛选与前药发现的一个问题，即我们常规在化合物库中寻找有活性的分子，被排除的非活性的子就可能存在假阴性，即未考虑代谢等情况。

参考资料

1.Drugs@FDA   https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

2.Prodrugs design and clinical Applications，Nature Reviews Drug Discovery (2008)

3.The Prodrug Approach A Successful Tool for Improving Drug Solubility，Molecules (2016)

来源：药渡（微信号 Pharmacodia）   作者：零医徒