大咖点评免疫肿瘤疗法：现代攻克癌症的战略超新星

随着ASCO 2016这一全球瞩目的癌症盛会渐渐淡为回忆，来自世界各地的研发团队们都鞭敲金镫响，回归主战场，继续他们伟大神圣的攻克癌症的作战计划。整个行业中许多人、许多团队都在做同样的工作，瞄准同一个靶点，竭尽全力地支持一颗照亮世界的爆炸性的超新星。这颗超新星就是免疫肿瘤学（或肿瘤免疫学，Immuno-Oncology）！

如同同一个世界！同一个梦想！，这里是同一个靶点！同一个目标！

同一个靶点！

同一个目标！

ONE TARGET!

ONE GOAL!

超新星

超新星：英文名为supernova，也称nova。

理论而言，质量介于太阳的8~25倍之间的恒星会在一场超新星爆炸中结束自己的生命。当这颗恒星耗尽所有可用的燃料，它就会突然失去一直支撑自身重量的压力，它的核心坍缩成为一颗中子星或者黑洞——一颗毫无生气的超致密残骸，外侧的气体包层则会以5%的光速抛射出去。

当恒星爆发时的绝对光度超过太阳光度的100亿倍、中心温度可达100亿摄氏度，新星爆发时光度的10万倍时，就被天文学家称为超新星爆发了。

在过去的五年里，这个领域的快速扩张令世界震撼：引人注目的临床数据反映出日益广泛的各类癌症存活曲线的实实在在的变化，这些数据催化之下，大量的I/O项目在整个行业里跑步前进，更得到大量的资本的全力相助。这在许多方面是有益于患者和行业的大好消息。

但同时，问题来了！这就是癌症研发的长期战略和资本分配问题。本博客在过去的五年中已经提出过几次。2012年的一篇文章，The March of the Lemmings，基于PhRMA共享的工业界900多个肿瘤项目之概览，着重介绍了关于一小部分激酶靶点的大量的工作，包括70个关于VEGF的项目。2015年，对ASCO摘要的快速浏览展示了ErB家族成员（例如，EGFR，HER2，等）或肿瘤免疫检查点靶点的统治地位。BioCentury上个月做过一个类似的2016年摘要回顾，得到同样预期的结果：摘要被I/O相关的靶点所占据，满篇尽是Immuno-Oncology。现在甚至连FDA肿瘤学沙皇，李察 Pazdur博士，在与路透社的对话中也质疑癌症研究领域的“me-too”I/O药物的爆炸性扎堆。

与其泛泛而谈这个主题，我决定探讨两件事：

（1）评估今天这个问题的规模，

（2）然后谈谈它对制药公司、生物技术公司和风险投资生态系统的一些战略影响。

活动规模

当下的研发项目中到底有多少是针对关键检查点靶标的呢？

第一个检查点抑制剂，anti-CTLA4 Yervoy（ipilumumab），在2011年被批准治疗黑色素瘤，距今仅仅5年。我的同事史提夫罗比内特查看了几组数据，进行了分析。我相信这些分析会遗漏一些数据，但大方向肯定是正确的。根据我们的统计，在临床上至少有16个独立的PD1/PDL1的项目，或是70个，如果包括那些被披露但仍处于临床前阶段的项目。其中一些都是处于新药审批之前的大型的资本密集型II-III期临床试验阶段。此外，有超过24个CTLA-4项目正在进行中，和一大批针对其它“新兴”检查点，像TIM3、LAG3，OX40，的项目，等等。

如果只看那四个已被批准的检查点抑制剂和两个后期PDx项目，ClinicalTrials.gov上有近1000个注册的临床试验研究，其中绝大多数是进行中的。Keytruda单独的或组合的研究就有近300。这些只包括那些已被披露/报道的临床研究，我相信有更多的研究者发起的在学术医疗中心进行的试验，这些试验尚未被公开。

如果你需要一些额外的视觉效果，看看这个Citeline互动网站，或Twitter上发布的“靶心”图。两者都渲染了I/O空间里今天超级活跃的规模。

此外，这些图表没有包括“其它”的I / O项目，比如嵌合抗原受体的T细胞疗法（CART），其中十多个或更多的项目在开发同一个B细胞标记物，CD19，它存在于各种形式的白血病（今天令人震撼的CART数据的大部分存在于此）和淋巴瘤。

基于以上数据以及Pazdur博士的令人信服的点评，这一点是非常清晰的，那就是大量的（可能是多余的）投资和努力的重点被聚焦于同一套肿瘤免疫治疗的靶点！

战略问题

这股I / O项目洪流提出了大量的重要的战略问题/含义，通过一篇博客文章来阐述清楚是非常困难的。这里分享四个顶级重要的想法：

首先，这一波的项目大潮面临着巨大的产品差异化挑战。

到目前为止，Opdivo已在市场上击败了Keytruda，在很大程度上是因为Keytruda开处方之前需要PDL1表达测试。但Keytruda正在打造一个巨大的临床规划。两者都作为基础疗法而巍然屹立。在这两个根深蒂固的pd1和罗氏公司最近批准的Tecentriq（PDL1）面前，其它那些，像durvalumab、avelumab，和其它十几个临床试验阶段的PDx如何区分彼此呢？目前，大多数临床医生认为Keytruda和Opdivo提供很大程度上相似的功效，细小的差别在于剂量和谁的标签中有什么样的临床数据，等等。但是所有的PDX和CTLA4s（及各种组合和剂量/计划内）表现大多数相同吗？如果不相同，这将如何被证明呢？这些PDx抗体可能有一系列的抗原表位、亲和力、Fc功能，糖基化，等等，所有这些都可能影响活性，但活性差异不可能通过临床前工作被预测。在现实世界中许多微妙的差异可能在疾病复杂性的面前消失。我的猜测是，它将需要许多临床研究和大量的患者来证明一个比另一个更好，而这将需要巨大的努力。表征“弱点”的第一个迹象会导致项目被遗弃吗？在这样的超级竞争空间里，一个研发组织内部的产品性能原则，即知道什么时候加倍投入和什么时候叫停，是最重要的。

其次，所有项目攻击相同的免疫节点，临床试验的招募和执行将是竞争特别激烈的。

值得注意的是，有超过1000个临床试验在今天的检查点领域进行；这可能意味着这些试验现在或不久的将来需要五万到十万的癌症患者（许多试验已开始招募）。癌症患者的招募一直是具有挑战性的，但这一团密集的活动将把招募这一问题提高到关键地位。顶级癌症中心招募病人已经成为巨大的瓶颈这一点评是公平的：很难想象在癌症领域最着名的学术医疗中心，如MSK，Dana法伯和安德森，每个临床试验的研究者同时领导十几个不同的PDX抗体试验。此外，市场上已有获批的检查点抑制剂药物，为什么医生推荐一个病人参加临床试验但可能用不到PDX抗体（这里的对照试验可能是作为最佳标准治疗的化疗）？ 今天大部分试验已经涉及PDX加减标准护理（SOC），而不是完全针对传统的方案；这对病人很有好处，但对后来参加竞争的药品来说要想显示差异化就变得更难。除了招募，临床试验的执行等其它方面也提出了新的挑战：在（实体肿瘤的疗效评价标准）实体肿瘤大小和负担的端点可能不再有效的情况下定义应答率。定义新的免疫应答率以及如何预测总体生存率将是非常重要的（并且是当前许多思考的主题）。所有的这些方面都会使临床试验环境成为一个非常具有挑战性的运营任务：全球性的存在、大量的资本和临床专业知识，以及对临床试验基地的优先访问的更广泛的发挥将变得更加重要，将成为癌症药物开发公司的一个决定性的竞争优势。

第三，在组合试验中区分信号和噪声会变得越来越困难。

如果一个PDx疗法对一个特定的癌症提供x%的应答率，而且可以通过组合提高10-15%，这是惠及患者的一个巨大的胜利。我在ASCO会议中被各种各样的组合带来的稳步提高而震撼。Yervoy和Opdivo组合的Checkmate012研究，治疗非小细胞肺癌，体现在总体应答率与单药相比有一个很好的提高（即确认的总响应率从23%到47%）。MEK抑制剂与PDL1结合治疗结直肠癌，一个“合理组合”，展示了一个非常好的提高。正在进行OX40和CD137临床试验报告早期的有趣的组合数据（安全！），以及IDO/TDO，STING，等。但如果今天的100多不同的组合方案（例如，PDX加其它I/O靶标和化疗方案）在不同癌症中的应答率都提高的话，临床医生如何为他们的病人选择药品呢？以及公司和他们的投资者如何分配资本呢？今天进行的研究的数量庞大，而且许多“合理组合”很可能将提供一些改进，这信噪比成为一个巨大的挑战。当然病人选择标记物的重要性得到突出，但如何结合起来以达到最佳效果将需要很多年年的工作和重大投资。

第四，这些疗法和组合的定价将成为一个焦点问题。

有了这许多类似的疗法全部进入市场，他们将在很大程度上被用于组合，累加定价模型将不太可能起作用。当涉及到这些抗癌药物的组合，在付款方的眼睛里1 + 1将不可能等于2。此外，付款方将说服制药公司在价格上竞争：“提供你的PDX大规模返款/折扣，我们会把它作为我们癌症患者的基础治疗”。在许多拥挤的领域，如肿瘤坏死因子或他汀类药物，这一点在过去发生过。但现在更高的价格标签和昂贵的新产品组合，这可能是有很深的接触付款方渠道以及找出如何做捆绑定价模型才能获胜。这是否可能是第一次（或几乎如此），制药公司在某一类的治疗领域中实打实地竞争价格？此外，随着生存曲线的延长，这当然是非常棒的，更多的癌症患者可能会花更多的治疗时间在更多的疗法上。希望付款方基于这些假设进行合理的建模，避免他们措手不及，就像最近许多在丙肝药物方面遇到的窘状。

这些问题和其它许多宏观问题对生物制药领域不同行业利益相关者都提出一堆的具体战略机遇/挑战：

五大巨头

那些大的I/O检查点药物和细胞治疗巨头（BMS、默克、罗氏、AZ、诺华公司）明显致力于巩固他们的“基础”地位，并在不同的适应症的治疗阵容中处于优先地位（例如，进入一线NSCLC）。推出尽可能多的智能临床试验，并与尽可能多的组合伙伴合作，将是关键的战略。五巨头里聪明的BD部门将在这波淘金热时期创造尽可能多的专有的伙伴关系和组合交易。一旦尘埃落定，五大PDX可以互换使用是不大可能的，拥有大量临床数据的优势是制胜的法宝。

其余的大生物制药公司

如果你没有一个令人信服的临床阶段的检查点项目作为你的特许经营权的基础，你可能已经错过了这个黄金机会，将需要采取大规模的战略赌注和与另一个玩家有创意的合作来以一种有意义的方式跻身这场游戏。以聪明的方式获得一个基础性PDX剂（让你实现你的组合回报）将是至关重要的。发挥你已有的癌症药物产品线来进行各种有意义的组合是一种策略（比如把类似MEKi这样的靶向激酶抑制剂与别人的PDx药物组合），但除非你事先做了一些具有创意的准备工作，这些组合仍将使你面对定价问题，因为作为基础的PDx不是你的（上面提到的1加1不等于2）。这些玩家可能想考虑跳跃到下一代平台上（比如，溶瘤病毒、功能性双特异抗体、下一代CART/细胞疗法）或靶点（比如TAMS/MDSCs），然后用它们作为筹码来更广泛地接触对方产品线中的PDx。很多策略问题需要解决。一个大胆的头脑风暴试验，一个今天没有PDx的玩家可以和一组付款方合作去共同资助PD1/PDL1单抗的生物仿制药，以“成本价”向支付方收费。把他们的组合药物放到上面。可以提供免费的PDx来增加价值。很难看出这个实际上如何成功（将在Opdivo/keytruda之后的十年或更久的时间上市），但支付方将对低成本的PDx做出很好的反应。这是一个有意思的概念。如果这些没有PDx的玩家互相竞争，那就需要更加有创意的想法。

新兴的生物技术公司

常规的检查点领域以及更加广泛的T细胞免疫肿瘤领域是越来越昂贵的游戏了。如果你是一个小的雄心勃勃的生物技术公司，私有的或上市的，你将需要能够得到庞大的资金来资助新的免疫肿瘤开发项目。强大的资金来源目前对许多强大的公司（比如Forty Seven, Gritstone, Surface）来说不成问题，但现实是资助不同适应症（或大分子篮子试验）的多个平行的临床Ib/IIa试验需要“大于风险”的钱包，和足够大的熟练的团队来运作。这些通常不是大多数新兴小型生物技术公司的强项。而且，获得诸如Opdivo或Keytruda组合药物的谈判对于控制合理的试验成本至关重要。因此，找到不差钱的有着庞大的肿瘤事业的大药企伙伴无疑是很多企业的最佳归宿。整明白如何保留自己产品在关键市场的权利以便能够长期发展或如何攫取一个有吸引力的足够高的并购溢价对这些生物技术玩家来说非常重要。

初创公司与风险投资公司

考虑到上面提到的问题，领域拥挤、信噪比、竞争，创造下一个新的聚焦于检查点的生物技术公司可能不是一个好的想法，而且商品化对于初创公司来说是具有挑战性。在这一领域的新公司需要真正的与众不同：新模式、全新的目标、非正统的方法。而新颖本身是不够的；需要具备可以在开发的早期就区分自身的转化方法，而且它们需要找到方法来早日获得用于组合的基础疗法。更重要的是，他们也面临人才招聘的严峻挑战。免疫肿瘤学领域里精明，有经验的CMO或CSO是一个非常抢手的职位；也许是今天行业中最难填补的。在成立之初就计划合作蓝图也将是一个关键战略要素：哪家制药合作伙伴最“需要”这种资产来补充他们现有的投资组合（例如五大巨头），或锚定一种新的跨越跻身其中（其余的药厂）。鉴于在空间上的投资和周期性质，也可能重要的是要认识到，当音乐停止时，初创公司将真的想有一个合作伙伴（或有合作伙伴真正需要的东西）。例如，如果每个人都已经有了一个新的PDx或CTLA4项目，是什么给你信心你的药物会被别人感兴趣呢？很难看到今天围绕这些靶点的投资论文能够吸引精明的投资者。一个健康的创业过程的一部分开始于心目中的结局：你怎么基于伟大科学建设一个人人喜欢的伟大的公司，包括公共投资者或制药公司买家（或最好是两者）。

范围越来越广的癌症的生存和耐久性的变革性的临床数据的推动之下，癌症治疗学里的I/O爆炸毫无疑问是对患者一个非常棒的事情。

但是，像所有的超级竞争领域一样，会有赢家和输家。癌症公司如何在这个迅速发展的领域里计划和应对宏观战略问题将决定他们的命运。事实上，未来的五年将是特别值得关注的，令人着迷！

来源：医药研发社交平台   作者：Bruce Booth博士