艰难前行的AD新药

阿尔茨海默病（AD）是一种潜伏、渐进性和不可逆的脑部疾病，以65岁以上人群高发。目前AD的治疗目标是，在减缓或延迟症状的同时维持身体功能和能力。轻度至中度AD治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。多奈哌齐也用于治疗中度至重度AD，单独或与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚组合使用。这些神经递质调节药物可暂时改善症状，但患者仍会遭遇认知能力逐渐恶化，以及精神疾病、躁动、抑郁和睡眠障碍。

目前AD治疗新药开发的主要热点是Aβ聚集抑制和Aβ清除。一些Aβ或tau蛋白的靶点免疫治疗新药正在进行深入的Ⅲ期临床试验，小分子BACE1抑制剂也开始大规模进行Ⅲ期临床试验。

AD治疗药物的疗效验证是非常困难的，许多处于晚期临床试验的候选药物都未能满足主要终点，例如AN1792（杨森/辉瑞）和bapineuzumab（辉瑞）。研究人员正把他们的重点从轻度到中度AD，转向前驱或轻度AD，希望发现减缓病情进展的潜在候选药物。

Aβ特异性单抗

目前有7个在研新药，其中有3个已进入Ⅲ期临床阶段。

AD的被动免疫治疗是靶向于特定表位或Aβ致病性构象的单克隆抗体（mAb）。在2012年宣布的Ⅲ期临床试验结果中，Solanezumab（礼来）与单体Aβ结合并防止其聚集，但未能改善轻度至中度AD患者的认知功能。目前该药正在对轻度AD患者进行大型Ⅲ期研究（EXPEDITION3），预计2016年10月完成。

Gantenerumab（罗氏/基因泰克）是一种结合在Aβ的N-末端表位的单克隆抗体。Gantenerumab可结合低聚和纤维状Aβ，从而导致小胶质细胞介导的吞噬细胞清除斑块。此前一项治疗轻度至中度AD患者的Ⅲ期临床试验遭遇失败，目前正在进行的Ⅲ期临床试验针对早期阶段AD患者。最新结果表明，Gantenerumab显着降低脑脊液（CSF）中tau蛋白的水平，但没有显着减少脑脊液Aβ水平。研究人员认为，需要更高剂量的Gantenerumab才能达到有临床意义。

Crenezumab（罗氏/基因泰克/ACImmune）是结合到不同形式Aβ（单体，低聚物和原纤维）的单克隆抗体。在2014年宣布的Ⅱ期临床试验研究结果中，发现Crenezumab没能减缓轻度至中度AD患者的认知能力下降。然而结果表明，高剂量Crenezumab对轻度AD有效，并于2015年初宣布进行Ⅲ期临床试验。

Aducanumab（Biogen Idec公司）是一种仅靶向于聚集Aβ形式的单克隆抗体。尽管该抗体穿过血脑屏障的能力差，但由于其在血浆中的半衰期显着延长，Aducanumab可以在脑中累积。Ⅰb期试验（PRIME）早期数据显示，Aducanumab可以显着减少Aβ沉积。在2015年阿尔茨海默病协会国际会议公布的最新PRIME数据显示，Aducanumab中间剂量治疗一年后并没有显着减少认知功能减退，而副作用率相对较高。Aducanumab已进行另外两项Ⅲ期临床试验（EMERGE，ENGAGE），以进一步探讨其对前驱或轻度AD的疗效和安全性。其他处于早期临床开发靶向Aβ单克隆抗体包括AAB-003（杨森/辉瑞）、N3pG-Aβ（礼来）和MEDI1814（阿斯利康）。

在研疫苗

2个Aβ疫苗和1个抗tau疫苗，都处于Ⅰ期或Ⅱ期阶段。

AD的另一种免疫治疗方法是主动接种疫苗。CAD106（诺华/Cytos）含有QB-病毒样颗粒Aβ肽的氨基酸1-6的多个拷贝。Ⅱ期临床试验已经表明，CAD106诱导的免疫应答可能治疗轻度AD。ACI-24（AC Immune）是含Aβ氨基酸1-15的脂质体疫苗，临床前研究显示可减少斑块和恢复记忆功能。ACI-24一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验于2009年开始执行，但临床数据尚未公布。

ACI-35（AC Immune/杨森）是一种磷酸化tau蛋白特异性疫苗，目前处于Ⅰb期临床试验中。

BACE1抑制剂

4个在研新药，进入Ⅱ期或Ⅲ期临床阶段。

作为减少有害Aβ重要的化合物，BACE1抑制剂研究已进行了多年。然而到目前为止，没有一个能通过安全性和有效性研究。

研究最为深入的是MK-8931（默沙东），Ⅰ期临床试验显示，MK-8931可使脑脊液中Aβ的水平减少达90%，并清除Ⅱ/Ⅲ期治疗轻度至中度AD研究的安全障碍。作为MK-8931针对所有AD阶段研究战略计划测试的一部分，其中一项涉及1500例患有前驱AD患者的Ⅲ期试验（APECS）于2013年11月开始。

另一个有希望的BACE1抑制剂是AZD3293（阿斯利康/礼来）。在Ⅰ期研究中，AZD3293下调脑脊液中Aβ水平达75%。2014年9月，AZD3293被推进到治疗轻度AD的Ⅱ/Ⅲ期试验（AMARANTH）。

此外，BACE1抑制剂JNJ-54861911（杨森）Ⅰ期研究结果证明其可持续减少脑脊液中Aβ水平（高达95%）。JNJ-54861911针对患者前驱AD的Ⅱ期试验已经完成，对轻度AD患者的Ⅱ期临床试验目前正在进行。

另一只BACE1抑制剂为E2609（卫材），已完成8项Ⅰ期研究，其中降低脑脊液中Aβ可达80%，治疗前驱或轻度至中度AD患者的Ⅱ期研究于2014年11月开始。

其他在研药

Tau聚集抑制剂、RAGE抑制剂等。

许多tau蛋白聚集抑制剂也正在开发中，TRx0237（TauRx治疗）的Ⅲ期临床试验已经完成患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制剂，其活性部分可防止tau蛋白的错误折叠。

晚期糖化终产物受体（RAGE）被认为是通过其在海马和内嗅皮质的作用进行介导Aβ相关的功能障碍。临床前证据表明，抑制RAGE介导的转导对改善认知有效。RAGE抑制剂azeliragon（vTv治疗）获得FDA快速审评指定，并已进入Ⅲ期临床试验。

来源：医药经济报