折腾了近100年的口服胰岛素，上市还有希望吗？_医药

2015

09/10

09:57

奇点网医药

对于胰腺严重受损的糖尿病患者而言，目前他们主要通过皮下注射胰岛素控制血糖水平。但是，由于皮下注射胰岛素会引起局部不适，以及低血糖和高胰岛素血症，所以患者的治疗依从性较差。目前，不管是政府、医生，还是患者，都希望可以通过口服胰岛素控制血糖。口服胰岛素不仅能够解除患者对针头的恐惧，还有可能控制胰岛素对身体的影响。

然而，口服胰岛素的研究从1922年就开始了，这93年来，竟没有一款口服胰岛素制剂能够面市，大部分停留在实验室，稍微光荣一点儿的是死在了临床试验的过程中。这条路是如此凶险，以至于无人生还。但是，科研人员为了几亿人的幸福，仍旧孜孜以求。让我们一起来了解一下，这里面的艰辛与希望。

目前，包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率（药物制剂被机体吸收的速度和吸收程度的一种度量，直接影响到药物的效果）不到1%，研究认为，只有将蛋白质药物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用价值。导致口服胰岛素生物利用率低的主要原因是：容易被降解，且肠道吸收率低。这类似于古代的攻城略地，你首先要保证能从自己的阵地杀到敌方的城墙脚下，一路上不能被砍的缺胳膊少腿，更不能被半路砍死；毫发无伤的到达城墙脚下之后，你还得安全爬过城墙。最可怕的是，胰岛素的攻击力和防御力均为0，它不仅不会还手，而且连躲闪都不会。

如此看来，裸奔肯定是没办法到达目的地的。因此，科学家想方设法给胰岛素添置装备，甚至让它改头换面。

口服胰岛素需要攻破的首个难题，就是避免被降解

1、包被胰岛素。比如，葡萄牙科英布拉大学2007年申请的专利（EP20070834914），是将胰岛素包被在凝胶亚微米颗粒内，在小鼠的实验中，该项技术不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解，还可以促进肠细胞对蛋白的吸收，使胰岛素的生物利用率提高到34%。这种包被胰岛素的技术有很多，还有用PH敏感聚合物（WO 2010113176）、蛋白酶抑制剂（US20120071402）、可变表面蛋白（US20140011739）等。

2、在制剂中加入缓冲剂。Farid Bennis在2008年申请的专利（US8309123），使用一种缓冲剂将药剂所处的环境PH值调节至4-8之间。当然，这种发明在体外做做研究还是可以的，如果要真用于人体，会对我们的消化系统造成极大的损伤。

3、修饰胰岛素。糖尿病制药巨头Novo Nordisk在2010年申请了一项修饰胰岛素的专利（WO2009133099）。Novo Nordisk在胰岛素上加了D-B-C-A-E五个氨基酸组成的序列。这个序列就像一顶帽子，戴上去之后，蛋白酶就不认识胰岛素了。当然，后续还得有方法将帽子摘下来，要不然自己人也不认它了。

肠道能不能对口服胰岛素“网开一面”？

1、使用纳米颗粒包被胰岛素。由于纳米可以直径更小，包被的胰岛素更利于肠道细胞的吸收。口服胰岛素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申请了这种方法的专利（US20100278922）。

2、使用肠道渗透增强剂。这一类方法主要是增强肠道细胞的通透性，是胰岛素更容易进入肠道。Novo Nordisk在2014年获得了使用脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa's）作为肠道渗透增强剂（US20140056953），促进肠道对胰岛素的吸收。其他的还有Alba Therapeutics Corp公司的zonulin和ZOT受体激动剂（EP1993356）等。

3、使用维生素B12作为胰岛素的载体。Robert Patrick Doyle发现将胰岛素连接到维生素B12上可以提高肠道对胰岛素的吸收效果。Robert Patrick Doyle在2010年将该项技术申请专利（US20110092416）。

看看几种上过临床的口服胰岛素

上面介绍的只是最近几年比较有代表性的口服胰岛素专利，如果在Google patent里检索“oral insulin delivery”，会弹出约6000项专利技术。既然有这么多专利作为技术支撑。肯定会有公司在做口服胰岛素。下图就是几款进入临床试验的口服胰岛素，以及它们所属的公司。

以上几款口服胰岛素是笔者在clinicaltrials.gov（包括全球190多个国家的临床研究）能够找到的，有临床研究记录的制剂（可能会有遗漏）。

从它们使用的技术来看，除了Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝细胞靶向脂质体技术（2015年初获美国专利局批准，稍后介绍），其他几款口服胰岛素使用的基本都是前面介绍过的技术。

从它们的临床试验结果来看， Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都没有继续开展临床试验；ORMD-0801、NN1953、Oshadi oral insulin的临床试验还在继续，但最多到临床II期；唯独Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1获得FDA批准，于今年开展临床III期试验，这也是FDA第一次批准口服胰岛素开展临床III期实验。那么，接下来就简单介绍下Diasome Pharmaceuticals公司，以及它的口服胰岛素HDV-I。

Diasome Pharmaceuticals位于美国俄亥俄州克里兰夫市。主要专注于糖尿病和肥胖症突破性技术的临床研究和商业化。它在细胞受体靶向、胰岛素替代品和肝脏糖代谢有30多年的研究经验。该公司采用的HDV-I技术平台，是利用肝脏靶向脂质体（一种人工生物膜，经搅动后可形成直径25~1000nm的双层脂分子球形脂质体），脂质体内包裹胰岛素，将胰岛素定向输送到肝脏（人体主要储存糖的器官，储存糖占人体的30-50%）。通过促进肝细胞对葡萄糖的吸收，达到降低血糖的目的。

口服胰岛素使我们的幻想吗？

葡萄牙科英布拉公立大学的Marlene Lopes统计分析了，过去20年大约1000篇关于口服胰岛素的科研文章（如下图所示）。不难看出，在1000项新发明里面，仅有50项左右能够获得专利授权，仅有20多项能够进入临床试验。