肝癌早诊重大突破：PreCar项目成功构建肝硬化和肝癌的分类模型

3月30日，在第四届中美医院管理研讨会暨首届C3中美健康大会上，贝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士宣布了PreCar肝癌早筛项目的重大突破。数据显示，在肝硬化患者和肝癌患者的对照组检测试验中，在特异性100%的情况下，肝癌的检测灵敏度超过97%。

这一结果标志着PreCar肝癌早筛项目成功构建了基于NGS的肝硬化、肝癌的分类模型。该模型能够利用通过血浆标志物测序得到的特征有效地区分肝硬化患者与肝癌患者，并准确筛查出发生癌变的肝硬化患者。确定早诊早筛分子标志物和检测方法无疑是肿瘤早筛的关键环节，此次公布的试验成果让我国在肝癌早诊领域的探索向前迈出一大步。

肝癌早诊早治迫在眉睫

肝癌是世界死亡率排名第四的肿瘤。肝癌的高异质性、耐药性以及发病、演变进程的动态复杂性，造成肝癌的复发率和病死率非常高。多种致病因素，如乙型/丙型肝炎、酒精性肝病，糖尿病以及其他慢性疾病等，引起肝癌在最初的形成阶段就具有非常高的异质性，从肝炎进展为肝纤维化、肝硬变、肝癌的演变过程中异质性也在不断增强，治疗过程中，肝癌的异质性还会进一步增强，这给临床治疗带来很大挑战。

我国是全球肝癌高发地区，据WHO相关数据显示，我国每年新增肝癌病例占全球新增病例50%以上，肝癌死亡率仅次于肺癌，位居第二位。据陈磊教授介绍，就肝癌5年生存率而言，日本43%、韩国18.9%、欧美11-15%，而我国的肝癌患者5年生存率仅有9.97%。由于早期症状无特异性，我国肝癌患者被诊断时多已处于进展期或晚期，其治疗手段非常受限，同时由于患者多伴随着血行转移和癌栓形成，直接导致我国肝癌患者术后五年生存率与欧美发达国家相比处于较低的水平。而如果能在早期就得到治疗，五年的生存率可达到80%。

据悉，我国肝癌的临床治疗更多集中在终末期肝癌，除了手术切除之外，主要采用放疗、化疗、生物治疗、靶向治疗等办法。然而肝癌治疗不像肺癌有很多药物可供医生选择，尤其在生物治疗上可供选择的疗法不是很多，更多的是沿用其他肿瘤的疗法，缺少有效的靶向治疗手段。

目前，超声和甲胎蛋白（AFP）检测是国内外沿用多年的肝癌早期筛查方法。然而影像方法只能发现直径1-50px以上的肿块，同时研究均证明现有肝癌血清学诊断标志物甲胎蛋白等在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏诊率较高。

迄今为止，肝癌的早期筛查仍缺乏有效的策略，国际上尚无明确可用肝癌早期预警标志物，前瞻性多中心早诊标志物筛查也在起步阶段。最有希望实现肿瘤早诊难题突破的是在肿瘤基因组学领域：在肿瘤早期（I期II期）时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失、重排、甲基化、扩增和插入等特征，从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。液体活检目前是最具潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段，主要是以患者的体液作为肿瘤活检的样本，捕捉和检测体液中循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体。

肿瘤在极早期时释放在血液中的信号极少，需要非常灵敏的低频率探测技术才能检查出来，能够达到此水平的公司并不多，需要强大的技术储备，并非朝夕可成。贝瑞基因已在此领域深耕探索了十年，其借助全球创新的专利基因突变检测技术--cSMART技术和改良优化的PCR扩增子测序（tPAS检测）技术所开发的肿瘤液态活检产品一直处于行业领先地位，为肿瘤极早期筛查项目提供了坚实的技术基础。

攻艰克难 阶段性成果喜人

PreCar项目全称为全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellularcARcinoma），由中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任、科技部传染病专项副总师王红阳教授和亚太地区肝病学会主席、广州南方医院侯金林教授牵头，和瑞基因联合发起，这是国内首次也是目前唯一一个基于NGS技术开展的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目。项目总投资规模超过1亿元，绝大部分由和瑞基因承担。

贝瑞基因CEO、和瑞基因董事周代星博士

据贝瑞基因CEO、和瑞基因董事周代星博士在采访中介绍，该项目于2018年4月1日在上海国家肝癌中心宣布启动，计划三年内入组1万例肝癌高危患者，（其中肝硬化患者超过 5000 名，乙肝患者超过5000 名），建立随访监控队列、开展为期3年的前瞻性队列研究，通过和瑞基因的 cSMART、Home-Seq、SNAPSHOT等实验技术全面检测血浆内包括 ctDNA 位点突变、结构变异、表观变异、外源基因组整合以及表达水平变化等在内的多类指标，进行外周血肝癌极早期预警标志物的筛选、鉴定以及应用，将早期肝癌患者从肝硬化和肝炎患者中筛查出来。

在 2018 年 CSCO 大会上，国家肝癌科学中心的陈磊教授代表课题组公布了PreCar 项目先导试验的成果，数据显示在特异性标准设置为 95%的情况下，肝癌检测灵敏度超过了90%；特异性99%时，灵敏度为87%。这个成果，不仅在灵敏度和特异性指标上都实现了大幅提升，同时实现了100%的阳性预测值，在国内外现有同类研究中遥遥领先。

继PreCar项目先导试验结果之后，此次公布的“在特异性100%的情况下，肝癌的检测灵敏度超过97%”这一结果令人激动，是PreCar项目取得的一个重大突破。“当然这是样本量不足500时得出的数据，后续还将开展大规模的上万人的实验，跟踪三年后得出最终结论。”周代星表示。

谈及此次取得的阶段性成果，和瑞基因总经理周珺先生表示，这既在意料之外，也在意料之中。“这主要得益于技术路线的正确选择。我们事先预估到肿瘤的复杂性，在选择最早的技术路线的时候不做提前的假设，而是利用技术平台观察所有能观察到的肿瘤标志物，通过跟踪此类人群的发病进城，再用数据和算法锁定到特殊的肿瘤标志物。虽然这么做前期耗时耗力，但之后的结果将越来越理想，不需要走重复路线。”另外，他也表示，项目的难点不仅在于技术，还在于后期的临床组织，包括18家中心之间的配合和协调、患者的入组和跟踪。为此，和瑞基因专门组织了团队驻点各医院，协助医生进行临床工作，推进项目进展。

2019年3月1日，由贝瑞基因作为课题责任单位，联合海军军医大学东方肝胆外科医院、南方医科大学南方医院、中南大学湘雅医院等29家单位共同实施的“病毒性肝炎相关肝癌人群预警和早诊试剂盒及相关设备研发”国家科技重大专项正式启动。此次贝瑞基因被推举为肝癌早诊国家重大专项的责任单位，进一步体现了贝瑞基因在肿瘤领域早筛早诊的领先地位。

全方位布局 助力癌症诊断治疗

和瑞基因作为贝瑞基因的成员企业，完整地继承了贝瑞基因原有的肿瘤业务，在针对中晚期肿瘤患者的用药检测、疗效动态监测以及遗传性肿瘤检测领域已取得了诸多成绩。“昂科益肿瘤分子诊断产品”是针对癌症患者进行肿瘤基因检测的临床服务，可为受检者提供非小细胞肺癌基因突变检测、遗传性妇科肿瘤基因检测、化疗药物基因检测、结直肠癌基因突变检测、遗传性消化道肿瘤基因检测等多项检测服务，尤其是基于cSMART的液态活检技术，突破传统的组织取样方式，对于无法进行组织取样的晚期患者、治疗后发生耐药的患者以及需要进行疗效检测的患者具有重要意义。

在伴随诊断方面，和瑞基因一直与药厂开展紧密合作，据周珺在采访中透露，和瑞基因日前已与阿斯利康达成了战略合作。另外，随着国内创新药企的崛起，和瑞基因也希望参与到本土创新药的研发和应用中，更好地满足老百姓的用药需求。

今年2月，国务院常务会议指出，要加快完善建设癌症诊疗体系，推进癌症筛查和早诊早治。周代星表示，以肝癌为例，中国每年肝癌治疗花费约2200亿元，若能早期发现不仅能减轻患者和国家的经济负担，还能得到更好的治疗效果，这也是和瑞基因自成立起就将实现肿瘤早期、极早期诊断筛查作为战略方向并持续发力的原因。

“自肝癌项目启动起来，每个阶段性成果都优于预期，若能保持这个水平，在三年内或可将肝癌早诊技术推向市场。另外，我们将落地其他肿瘤早诊研究项目，最终搭建整体的检测平台，实现多个癌种的早期诊断，尽快满足恶性程度高、发病率死亡率最高、临床需求最为迫切的几大癌种的早期诊断需求。”周代星说道。

医谷链

《对话贝瑞基因周代星：基因测序全产业链布局》

《全国万人肝癌极早期筛查项目启动》