你不知道的代谢组学研究

“吃进的食物为什么能够产生能量，为什么有的人吃得很少却很胖，有的人吃得很多却依然很瘦，还有一个很普遍的现象是不管男性女性，随着年纪的的增大，都会有‘中年发福’的趋势，为什么10岁的你不容易发胖，到了30岁以后突然就成了易胖体质，个中缘由就是代谢组学研究的范畴之一。” 中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员朱正江举了上述比较通俗的例子来解释了代谢组学的研究。

中国科学院生物与化学交叉研究中心研究员朱正江

一门新学科在做“大研究”

何谓“代谢组学”，其是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的一门新兴学科，是研究关于生物体被扰动后（如基因的改变或环境变化后）其代谢产物（内源性代谢物质）种类、数量及其变化规律的科学，着重研究的是生物整体、器官或组织的内源性代谢物质的代谢途径，及其所受内在或者外在因素的影响及随时间变化的规律，通过揭示内在和外在因素影响下代谢整体的变化轨迹来反映某种病理生理过程中所发生的一系列生物事件。

“正因为它‘新’，是一门很年轻的学科，所以我国代谢组学研究的发展并未落后于世界太远，准确地说，是一个并行发展的状态，据我个人的保守估计，目前我国做代谢学研究的专业团队应该是在一个千人的量级，且研究的细分领域也是丰富多样，比如，我所在的研究中心其中的一项重要研究领域就是运用代谢组学技术研究神经退行性疾病的发病机理，这类研究在世界上都比较少见，在国内也实属首例。” 朱正江表示。

据了解，朱正江所在的中科院生物与化学交叉研究中心共有16个研究课题组，共计有近300位科研人员，各课题组之间虽然研究的分支不一，包括有蛋白组学研究、基因组学研究、以及结构生物学研究，但是最终的疾病导向均是神经退行性疾病，“通过整合多个学科技术、多种研究方法和背景，把跟神经退行性疾病相关的研究集中在一起，这也是我们研究中心最鲜明的特点。”朱正江说道。

另据朱正江透露，其所在课题研究组运用代谢组学研究神经退行性疾病已在帕金森研究方面取得了新进展，研究组发现，有一种脂类代谢物特别值得关注，事实上，包括阿尔兹海默症、帕金森等神经退行性疾病的很多研究都跟脂类代谢相关。具体而言，在神经元里面有一种蛋白叫做α-突触核蛋白，通过对去世的帕金森病人的病理解剖发现，病人大脑里面有很多像淀粉一样的聚集，而该淀粉样聚集的主要成分就是α-突触核蛋白。正常α-突触核蛋白都是水溶的，在神经元内行使它的正常生理功能，但是最新研究发现一种脂类代谢物能够跟α-突触核蛋白相互作用，调节蛋白是聚集还是正常的水溶性状态。

“这是通过代谢组学发现的一个机理，在这个基础上我们又通过查阅文献发现，有家族遗传性的这一类人，其携带基因突变让产生脂质的蛋白酶丧失了活性，不能产生足够的脂类代谢物帮助神经元维持蛋白的功能，就很容易使人在45岁之前患上帕金森，不过，这类人群比较罕见，一般而言，帕金森是发生在60岁或者65岁以上的人群，同时，我们在小鼠模型里还发现，该类脂质含量随着衰老是一个呈不断递减的状态，这也就能很好解释为什么帕金森疾病在大多数情况下是一个跟年龄相关的疾病。” 朱正江对医谷表示。

助推糖尿病研究和药物研发

学术界认为，代谢组学研究方法通过检测到外界扰动后体内所有代谢产物的量及其量的变化，可为疾病诊断和防治、药物开发，药效筛选、药物的独立药理等提供更加精准、可靠的量化指标，朱正江对此进行了举例说明。

“我国最多的代谢性疾病有两种，一种是非酒精性脂肪肝，这类疾病从脂肪累积到脂肪肝，到肝硬化，最后到肝癌，这是一个典型的脂代谢异常的过程，代谢组学里有一个专门的脂质组学分支去研究该疾病。另外一个大种类的代谢性疾病是糖尿病，我国已成为糖尿病大国，根据流行病学调查数据显示，我国成年人的糖尿病发病率已经超过10%，更为严峻的情况是，还有很大一部分潜在的糖尿病患者未被诊断出来。事实上，糖尿病也是一个因为摄入营养过剩从而使体内代谢异常。目前，糖尿病治疗有一种外界看来较为极端的方式——辟谷，即不进食，我们把其称为代谢的重启，看似极端，实则有效，因为它能够把人体内以前丧失掉的代谢能力置于一个极端饥饿的条件下，由于人体不摄入食物，就必须要强制消化人体内其他的东西，以前人体处于富营养化状态丧失的代谢能力开始在这种极端的条件下重新发挥出来，进行一个代谢的重新启动。现阶段，国外有一些类似辟谷的临床研究，虽然没有那么极端，但是通过人们的节食，减少能量的摄入，降低体重，一些二型糖尿病患者的症状确实得到了缓解。这个过程其实就是代谢调控的过程，这也就是现在为什么大家都越来越关注代谢组学的研究，因为它确实贯穿到了人体身体健康的方方面面。” 朱正江如是说道。

除了疾病研究，在药物研发方面，代谢组学也成为了其中的重要一环。

据朱正江介绍，去年美国一家专注肿瘤代谢疾病领域的公司，其旗下有款药物针对的靶点是IDH（异柠檬酸脱氢酶）的抑制剂。该公司最先是在一类急性白血病病人和脑胶质瘤病人体内发现了一种促癌代谢物，于是，该公司致力于发明一种小分子药物的抑制剂去抑制酶的活性并降低促癌代谢物的含量，并把这个药物一路推到了临床，最终获得美国FDA的批准上市。朱正江指出，“从这个药物的研发过程其实可以看到代谢组学对于早期药物机理研究的一个推进，如果单纯地从基因的角度可能很难发现促使癌症发生的机理，但是有了代谢组学的介入，从而发现了小分子代谢物，并以此为模版去帮助药企设计小分子药物，抑制代谢物的产生，这是代谢组学研究在药物研发促进方面一个很典型的例子。”

代谢数据的整合需要创新型设备

如何更好地整合各种组学数据目前仍是生物学界面临的一个重大挑战，代谢组学研究数据与其他组学数据的整合依然面临同样的技术问题，因此，精准度高、稳定性强的测量代谢数据则显得尤为重要，而这类数据的获得则要得益于创新型的质谱平台设备。

朱正江介绍，代谢组学的数据测量可以分为分子和细胞两个层面，在分子层面，用的更多的是质谱平台的检测，比如他正在应用的安捷伦质谱平台，特别是飞行时间质谱，其创新之处在可对各种生物样本进行检测，包括血液、尿液、组织、眼泪、脑脊髓液等等。除了检测的样本量多，其检测时间也大为缩短，根据样本的复杂程度，安捷伦飞行时间质谱的检测时间从1分钟到12分钟不等，且能够做到定量检测，由于定量的范围较广，便于把数据进行整合。

“鉴于有时检测的样本量过大，检测设备的稳定性和可靠性就是必须的，在此就不得不提到安捷伦离子淌度质谱（IMQTOF），该质谱平台不仅对复杂样本的容忍度高，它提供了一些特异性的气相分离，能够在更短的时间里面处理更复杂的样本，且跟以前的技术相比，在同等时间里面安捷伦离子淌度质谱平台能检测的代谢物数量和数目，以及它们相互之间结构的区分度都会有一个很明显的提高。”朱正江说道。

另悉，在代谢组学研究的细胞检测层面，安捷伦Seahorse 细胞能量代谢分析仪也发挥了巨大作用，其通过免标记技术实时检测细胞能量代谢的离散变化，有助于了解驱动细胞信号转导、增殖、活化、毒性和生物合成的关键功能。

朱正江指出：“有了精准、稳定、定量的数据，代谢组学的数据与其他组学的整合才有了基础，未来，多维度、多组学数据整合的一大趋势是要为个性化健康管理服务，即通过数据的整合后，可以给普通大众提供一些可及性高、可执行度强的指导意见，这类指导意见会贯串我们生活中的方方面面，比如饮食习惯、睡眠习惯等等。

来源：医谷网   作者：史士云