充分证据显示13种癌症与肥胖高度相关

近日，美国癌症研究协会官方期刊《CA：Clinicians》最新研究报告指出：2012年，全球近4%的癌症（544,300例）或源于肥胖，且有充分证据表明肥胖与13种癌症风险高度相关，包括绝经后乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道腺癌、胆囊、肾癌、肝癌、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃贲门癌和甲状腺癌。此外还有3种癌症，包括晚期前列腺癌、口腔癌和咽喉癌也可能与肥胖有关。

世界人口肥胖现状

自20世纪70年代以来，世界范围内超重的患病率和相关的癌症负担一直在上升。1975年至2016年间，男性肥胖（BMI≥30kg / m2）的患病率翻了两番，从3％增加到12％，女性增加了一倍多，从7％增加到16％，再加上人口增长，全球肥胖成人人数增加了6倍多（从1亿到6.71亿）。2016年，约40%的成年人和18%的儿童(5岁至19岁)体重超标，相当于近20亿成年人和3.4亿儿童。其中，在高收入西方国家，男性和男孩肥胖的绝对增幅最大，在中亚、中东和北非，女性和女孩肥胖的绝对增幅同样是最大值。

几乎所有国家同时出现的超重率都在增加，分析认为可能是由于引入了“西方生活方式”：能量密集，营养不良的食物以及降低的身体活动频率。

肥胖与癌症风险相关

研究指出，2012年，超重约占所有癌症发病原因的3.9%(544,300例)，其中低收入国家的比例不到1%，而西方一些高收入国家、中东和北非国家的比例为7%或8%。并且根据国际癌症研究机构(IARC)身体肥胖工作组织在2016年得出的结论，有足够的证据表明身体肥胖与13种癌症风险相关，最近世界癌症研究基金会和美国癌症研究所(WCRF/AICR)的专家报告则将晚期前列腺癌和口腔癌、咽喉癌列为可能相关。

超重与癌症风险之间的因果关系得到了大量流行病学研究证据的支持，这些研究表明，超重与癌症风险之间存在着强有力的剂量反应关系，同时，实验研究也提出了多种看似合理的生物学机制。

表1总结了目前流行病学的证据，表明人体脂与15个不同癌症部位的风险之间存在关联。数据主要基于生活在高收入国家的欧洲裔人口。

肥胖导致的癌症比例，各国差异从0.4％到8.2％不等

几项研究使用人群归因分值(PAF)估计值量化了全球因体重超标而导致的癌症负担的比例，研究纳入了BMI和癌症发病率的荟萃分析，以及按年龄和性别划分的超重的特定国家患病率。在最近的一项研究中，Pearson Stuttard等人研究了来自世界9个地区175个国家的12种癌症类型的癌症发病率PAF，并设定从癌症确定到癌症发展之间有10年的滞后时间。研究发现，2012年约有544300例癌症(占全球所有癌症的3.9%)可归因于2002年的体重超标。

各国比例差异从0.4％到8.2％不等，PAF最高的国家分别是埃及（8.2％）、蒙古（8％）、波多黎各（7.7％）、沙特阿拉伯（7.5％）、俄罗斯（7.3％）、斐济（7.2％）、捷克共和国（ 7.2％）、美国（6.9％）、约旦（6.9％），以及附近6个中东和北非国家（均> 6.5％）。PAF<=1％的国家包括埃塞俄比亚（1.0％）、印度（0.9％）、乌干达（0.8％）、孟加拉国（0.7％）、马拉维（0.4％）和另外10个国家，这些国家均位于撒哈拉以南非洲地区，南亚或东南亚。

肥胖引起的癌症在部位、性别和区域上有很大差异

超重引起的PAF因癌症部位的不同而有很大差异

例如，女性超重大约导致了1/3的子宫内膜癌(31.7万例中的98,400例)和食管腺癌(7300例中的2200例)，而对于卵巢癌(23.5万例中的9100例)的比例仅为4%。在男性中，约29%的食管腺癌可归因于体重超标，而胰腺癌、大肠癌或甲状腺癌则约为6%。

肥胖导致的癌症病例在男性和女性中差别很大

女性肥胖导致的癌症病例总数（368,500例）是男性（175,800例）的两倍之多，其中乳腺癌占比最大（114800例，31％），其次是子宫内膜癌（98400例，27％）和结直肠癌（42,300例，12％）。相比之下，男性中占比最大的是肝癌（54600例，31％），其次是结直肠癌（42200例，24％）和肾癌（37,400例，21％）。

不同国家地区由超重导致的癌症非常不同

几乎一半由肥胖导致的癌症病例发生在高收入的西方国家（252,500例，46％），尽管超重率相对较低, 东部和东南亚地区因为其庞大的人口和肝癌的高负担排名第二（87600例，16％）。中欧和东欧排名第三（77,700例，14％），其次是拉丁美洲和加勒比地区(9%)，中亚、中东和北非(6%)。

每个区域由超重导致的癌症情况也非常不同，在9个地区中的5个地区，女性乳腺癌是最大的癌症类型--南亚(30%)、撒哈拉以南非洲(30%)、拉丁美洲和加勒比(26%)、高收入西方国家(25%)；而在东亚和东南亚、大洋洲以及高收入的亚太地区，则是肝癌的发病率最高，分别为42%、30%及22%。女性特异性癌症，如乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌，在大海洲(50%)、撒哈拉以南非洲(53%)和南亚(51%)的发病率特别高，在高收入的亚太地区(22%)和东亚及东南亚(26%)发病率较低。

13种癌症与肥胖高度相关，证据充分

乳腺癌

2012年，约7%的绝经后(50岁及以上)乳腺癌(114,800例)可归因于体重超标，与北美和欧洲(10%)相比，亚洲人(37%)的风险更大，在从未进行更年期激素疗法（MHT）或以前使用但现在未使用的女性中，这种风险将持续增加，但对HR阴性或三阴性癌症该结论不合适。

腰围与绝经后乳腺癌风险增加有关，腰围每增加10厘米，绝经后乳腺癌风险增加6％，另外，成人体重增加也与风险增加有关。在一项长达40年的女性随访研究中，18岁以上女性中，长期处于体重超出正常范围20公斤（约44磅）或以上的，绝经后乳腺癌风险增加37％，但是在早期(18 - 30岁)时，体重增加与绝经后乳腺癌的风险呈负相关(BMI每增加5个单位，风险降低18％)。

结直肠癌

2012年，全球有7%的女性结直肠癌(42300例)和6%的男性结直肠癌(42200例)可归因于体重超标。男性BMI每增加5个单位，风险增加8％，女性BMI每增加5个单位，风险增加5％，成人体重增加与结直肠癌风险的关系男性比女性更为密切。

另外，腰臀比每增加0.1个单位，患结肠癌的风险就会增加20%。在一项比较各种脂肪指标的研究中，在调整BMI、腰围、体脂百分比、皮下脂肪等因素后，只有内脏脂肪组织作为结直肠癌的决定因素，具有显著的统计学意义，这表明内脏脂肪增加引起的代谢不良后果可能介导肥胖和癌症风险之间的联系。

子宫内膜癌

在世界范围内，超重在2012年占大约导致31%的子宫内膜癌(98400例)。与正常体重女性相比，超重者承担的风险是线性增加的，BMI在25~30之间的，风险线性增加1.5倍；1级肥胖者（BMI在30~35之间）为2.5倍，2级肥胖者（BMI在35~40之间）为4.5倍，3级肥胖者（BMI在40以上）为7.1倍。

体重指数每增加5个单位，患子宫内膜癌的风险就会增加50%。从未使用MHT的女性比使用MHT的女性风险更高，前者BMI每增加5个单位，风险增加90%，后者为18%。I型肿瘤(主要是子宫内膜样腺癌)的风险（BMI每增加2个单位，风险增加16% ~ 23%）比II型肿瘤(浆液细胞和混合细胞) （BMI每增加2个单位，风险增加约12%）更高。腰围每增加10cm，风险增加30，腰臀比每增加0.1个单位，风险增加21％。一项结合7项前瞻性研究的分析显示，18岁至25岁体重指数每增加5个单位，患子宫内膜癌的风险就会增加42%

食道腺癌

2012年世界范围内近30%(11,300例)的食管腺癌可归因于体重超标。在调整吸烟状况后，BMI每增加5个单位，风险增加48％。在非吸烟者中，相关性更强，BMI每增加5个单位，风险增加62%，腰围每增加10cm，食管腺癌的风险增加34％，腰臀比每增加每0.1单位，风险增加38％。

胆囊癌

2012年，全球约13%的女性胆囊癌(13000例)和10%的男性胆囊癌(7400例)可归因于体重超标，BMI每增加5个单位，胆囊癌风险增加25％。

肾癌

2012年，全球约20%的肾癌(25200名女性和37400名男性)是由体重超标引起的，BMI每增加5个单位，患肾癌的风险就会增加30%，腰围每增加10厘米患肾癌的风险增加11%，腰臀比每增加0.1厘米患肾癌的风险增加26%。

肝癌

2012年，世界范围内约10%的男性肝癌(54,600例)和14%的女性肝癌(30,200例)可归因于体重超标，BMI每增加5个单位，肝癌风险就会增加30％。欧洲人(BMI每增加5个单位，风险增加59％)比亚洲人(BMI每增加5个单位，风险增加18％)的相关性似乎更强。

脑膜瘤

脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤之一，约占全球病例的36%，与正常体重人群相比，超重人群脑膜瘤风险增加20%，肥胖人群脑膜瘤风险增加50%。

多发性骨髓瘤

在世界范围内，2012年体重超标引起的女性多发性骨髓瘤占7%(4500例)，在男性中这一比例为9%(4400例)。一项对3项大型前瞻性队列研究的综合分析发现，18岁至30岁人群，BMI每增加5个单位，风险增加28％。

卵巢癌

2012年全球约4%(9100例)的卵巢癌是由体重超标引起的，体重指数每增加5个单位，患卵巢癌的风险就会增加6%，与乳腺癌和子宫内膜癌相似，这种关联似乎仅限于从未使用MHT的女性(表1)。一些研究表明，较高的BMI只会增加不太常见的亚型(如子宫内膜癌和黏液癌)的风险;然而，还需要进一步的研究来证实这些亚型之间的联系。

胰腺癌

在世界范围内，体重超标引起的男性胰腺癌约占6%(10300例)，在女性中这一比例为7%(11200例)。BMI每增加5个单位，胰腺癌风险增加10％，腰围每增加10厘米，风险增加11％；腰臀比每增加0.1个单位，风险增加19％，18岁至21岁人群的体重超标似乎与晚年罹患胰腺癌的风险增加有关。

胃贲门癌

超重引起约9%(6400例)的男性胃贲门癌和11%(2900例)的女性胃贲门癌，身体肥胖会增加由胃贲门癌风险引发的胃癌风险，全球大约27%的胃癌诱因是源于此，BMI每增加5个单位，胃贲门癌症风险增加23％。

甲状腺癌

男性和女性肥胖导致甲状腺癌占比分别为7％（14,800例）和6％（3900例），BMI每增加5个单位，甲状腺癌风险增加6％，18 ~ 30岁人群超重似乎与晚年患甲状腺癌的风险增加有关(BMI每增加5个单位，风险增加13%)。

可能由肥胖引起的癌症

口腔癌及咽喉癌

越来越多的证据表明，身体肥胖可能增加口腔癌、咽喉癌的风险。一项包括20项队列研究的综合分析表明，在不吸烟者中，体重指数每增加5个单位，患这些癌症的风险就会增加15%。

前列腺癌（晚期）

越来越多的证据表明，身体肥胖可能增加晚期或致命前列腺癌的风险，体重指数每增加5个单位，患晚期前列腺癌的风险就会增加8%。

为何肥胖会导致癌症风险增加

目前科学家已经提出了各种机制来解释身体肥胖是如何影响癌症风险的，内分泌系统的改变，包括肽代谢激素和性类固醇激素，以及慢性炎症是研究最多的方向。研究认为，脂肪对代谢激素的作用会影响多种类型的癌症，对类固醇激素的作用会影响激素敏感性高的癌症，而局部炎症与某些特定的癌症有关。

过度肥胖会导致胰岛素抵抗，进而导致高胰岛素血症，诱导抑制肝内类胰岛素生长因子（IGF)结合蛋白的产生，从而增加循环胰岛素和生物可用IGF-1的浓度，胰岛素受体和IGF-1受体的激活触发细胞内信号级联，从而促进肿瘤的发展和扩散，大量流行病学研究发现胰岛素和/或IGF-1途径与结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌特别相关。

另外，脂肪组织作为内分泌器官，影响着性激素的合成和生物利用度。脂肪组织表达的芳香化酶可将雄激素转化为雌激素，并将这些激素由活性较低的形式(雄烯二酮、雌酮)转化为高活跃的形式(睾酮、雌二醇)。此外，高胰岛素血症和IGF-1的生物活性增加，导致肝脏合成和血中性激素结合球蛋白浓度降低，进而增加生物可用的游离雌二醇和睾酮。性类固醇激素被认为是肥胖与乳腺癌和子宫内膜癌风险间的中介桥梁，并且也可能与前列腺癌和结直肠癌风险有关。在一项结合8项前瞻性研究的大型综合分析中，BMI与绝经后乳腺癌风险之间的关系几乎完全可以用雌二醇水平的增加与BMI水平的增加来解释。

脂联素是在癌症风险方面研究最多的脂肪因子，血清脂联素水平与体重指数呈负相关。研究发现脂联素可能通过使细胞对胰岛素敏感或通过抗炎作用对肿瘤的发展产生间接作用。脂联素还可能通过调节代谢、炎症和细胞周期信号通路直接发挥抗肿瘤作用。然而，对诊断前循环脂联素水平与几种癌症风险之间关系的观察研究报告，结果喜忧参半。

脂肪组织能产生多种促炎分子，包括肿瘤坏死因子α和白介素-6，这些分子可能导致脂肪组织的局部炎症，并对其他器官产生影响。低级别慢性炎症，通常在肥胖人群中被发现，并通过创造产生氧化应激、刺激DNA损伤、增加细胞增殖和抑制细胞凋亡的组织环境，使得这类人群容易患上某些特定类型的癌症。与癌症风险相关的局部炎症的几个例子包括非酒精性脂肪肝与肝癌的关联，慢性胃酸反流与食管腺癌的关联等。

肥胖导致的未来实际癌症负担可能更大

财富的增加是人群肥胖最明显的系统性驱动因素，更富裕的经济转型为肥胖营造了便捷环境。平均国民收入每增加10000美元，就会使成年人的体重指数增加0.4。不过，经济的繁荣也并不总是与体重过剩相关，高收入亚太国家的肥胖率就很低(范围为4%-7%)，这很可能得益于当地的传统饮食习惯，以及经常需要步行的日常交通模式，而在一些低收入国家，如一些太平洋岛屿国家(40%-65%)和埃及(43%的妇女和24%的男子)，肥胖率非常高。

需要注意的是，研究人员表示，受限于PAF计算方法，肥胖对于癌症负担的真实影响可能被低估了。美国癌症协会指出，考虑到高收入国家体重超标的流行比例以及低收入和中等收入国家日益增加的患病率，肥胖导致的未来实际癌症负担可能更大，到2030年预计将会出现2170万新发癌症病例。

世界卫生组织已在2025年目标中列入了遏制肥胖症增长项，以解决包括癌症在内的日益严重的非传染性疾病的全球负担。干预措施包括立法禁止在食物中使用反式脂肪、对含糖饮料征税、对果蔬摄入进行补贴、限制包装尺寸、提供便捷的公共开放空间、支持步行和骑行的基础设施等。

参考文献

《Global patterns in excess body weight and the associated cancer burden》

《Excess body weight responsible for nearly four percent of cancers worldwide》

来源：医谷网   作者：周会棋（编译）